楊愛琴+嚴(yán)偉民

摘 要 比卡魯胺是一種新型的非甾體抗雄激素藥物，內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的主要手段。本文就比卡魯胺單藥治療前列腺癌、聯(lián)合化療治療前列腺癌及聯(lián)合放療或去勢(shì)手術(shù)治療前列腺癌的臨床療效作一綜述。

關(guān)鍵詞 比卡魯胺 前列腺癌 臨床療效

中圖分類號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）11-0058-03

Clinical application of bicalutamide in the treatment of prostate cancer

YANG Aiqin1， YAN Weimin2

（1. Shanghai Fudan Forward Pharmaceuticals CO. Ltd.， Shanghai 201111， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Bicalutamide is a non-steroidal anti-androgen drug. Endocrine therapy is the primary approach for the treatment of prostate cancer. This article introduces the clinical efficacy of bicalutamide monotherapy， in combination with chemotherapy， radiotherapy or orchiectomy in the treatment of prostate cancer.

KEY WORDS bicalutamide； prostate cancer； clinical efficacy

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段之一，已應(yīng)用于各期前列腺癌。比卡魯胺（bicalutamide）屬于非甾體類抗雄激素藥物，化學(xué)名為N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-（4-氟苯硫酰基）-2-甲基-2-羥基丙酰胺，臨床上與黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。近年，隨著對(duì)比卡魯胺研究的不斷深入，其臨床應(yīng)用也日益廣泛，現(xiàn)將比卡魯胺臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一概述。

1 比卡魯胺單藥治療前列腺癌的研究

何學(xué)酉等[1]采用隨機(jī)、平行、開放、對(duì)照的研究方案，符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照1：1的比例，隨機(jī)進(jìn)入治療組和對(duì)照組。治療組：比卡魯胺片（商品名：康士得）150 mg，每日1片；對(duì)照組：醋酸戈舍瑞林植入劑 （商品名：諾雷得），每28 d在腹前壁皮下注射1次，每次3.6 mg，共3次，最初2周合用比卡魯胺片50 mg，每日1片。治療12周后，治療組和對(duì)照組血清前列腺抗原（PAS）的抑制率分別為62.18%和68.03%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；前列腺體積縮小率分別為36.23%和42.59%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。臨床應(yīng)用顯示，在局部晚期、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中，口服比卡魯胺片150 mg的總體安全性和耐受性良好，其近期治療效果與目前常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)治療相似。

李寧忱等[2]采用隨機(jī)、開放、平行對(duì)照、多中心研究方法，以戈舍瑞林單獨(dú)藥物去勢(shì)為對(duì)照，觀察比卡魯胺片單藥口服治療局部晚期無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌的安全性和有效性。研究組28例患者口服比卡魯胺片150 mg，1次/d，共12周；對(duì)照組30例患者每4周接受戈舍瑞林3.6 mg前腹壁皮下注射1次，共3次，在第1次注射的同時(shí)給予比卡魯胺片50 mg口服，1次/d，用藥2周，以抑制初始效應(yīng)。研究期間禁用其他對(duì)前列腺癌有影響的藥物。臨床研究結(jié)果顯示，比卡魯胺片150 mg單藥治療局部晚期前列腺癌的安全性和耐受性良好，患者PSA下降程度和前列腺縮小體積與單獨(dú)藥物去勢(shì)治療相似。比卡魯胺是一種新的治療局部晚期、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌的安全、有效的方法。

2 比卡魯胺聯(lián)合化療治療前列腺癌的研究

比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物， 可競(jìng)爭(zhēng)性地與雄性激素受體結(jié)合，抑制雙氫睪酮進(jìn)人細(xì)胞核，起到阻斷雄激素對(duì)前列腺細(xì)胞分裂的激活作用， 從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素的類似物。張小榮等[3]研究了比卡魯胺與戈舍瑞林聯(lián)用，間歇性與持續(xù)性治療晚期前列腺癌的臨床療效。治療方法：間歇治療組患者36 例， 同時(shí)給予比卡魯胺片50 mg，1次/d和戈舍瑞林3.6 mg， 1次/28 d，當(dāng)患者PSA 值小于0.4 ng/ml 時(shí)，暫停服用比卡魯胺， 當(dāng)患者PSA 值大于0.4 ng/ml時(shí)，重新開始服用比卡魯胺。持續(xù)治療組患者36例，同時(shí)給予比卡魯胺片50 mg， 1次/d和戈舍瑞林3.6 mg， 1次/28 d，不間斷治療。所有病例28 d為1個(gè)療程，每月查驗(yàn)1次PSA 值，連續(xù)治療12個(gè)月。臨床研究顯示，比卡魯胺與戈舍瑞林聯(lián)合治療晚期前列腺癌，達(dá)到較好的治療效果，通過(guò)觀察其間歇性治療和持續(xù)性治療效果，沒(méi)有明顯差異（P>0.05）。牟紅云等[4]也報(bào)道，在臨床上使用戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性與持續(xù)性治療晚期前列腺癌均能明顯控制前列腺癌的疾病進(jìn)展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，間歇性治療方案可以減少患者經(jīng)濟(jì)支出，減輕藥物不良反應(yīng)。

多西紫杉醇是紫杉類藥物家族的一員，通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。楊宏等[5]采用比卡魯胺聯(lián)合多西紫杉醇加潑尼松化療治療去勢(shì)難治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。治療方法：26例CRPC患者每天口服比卡魯胺片50 mg或150 mg，PSA 有反應(yīng)（PSA 有反應(yīng)是指PSA下降程度大于或等于化療前基線水平的50%，并保持4～8周）。一個(gè)月后聯(lián)合化療，第1天靜脈滴注多西紫杉醇75 mg/m2，第1～21天口服潑尼松5 mg， 每日2次，21 d為1個(gè)周期，PSA 有反應(yīng)并臨床癥狀緩解后停藥，PSA 再次升高和（或）再次出現(xiàn)臨床癥狀則再應(yīng)用以上方法治療。結(jié)果26例CRPC患者中25例PSA 有反應(yīng)或軟組織、骨轉(zhuǎn)移灶縮小或臨床癥狀改善，有效率為96.15%。比卡魯胺作為二線抗雄激素藥物聯(lián)合多西紫杉醇加潑尼松化療治療CRPC 的方法提高了患者的生存質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)了生存期，臨床療效明顯，不良反應(yīng)小，可作為晚期CRPC的治療選擇。

3 比卡魯胺聯(lián)合放療或去勢(shì)手術(shù)治療前列腺癌的研究

目前，采用近距離放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌，已取得一定的效果。內(nèi)分泌治療藥物目前多采用非甾體類抗雄激素藥物聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），這種聯(lián)合雄激素阻斷（CAB）治療已被廣泛應(yīng)用。比卡魯胺作為一種非甾體類抗雄激素藥物，目前采用50 mg/d口服方案與GnRHa聯(lián)用被廣泛應(yīng)用于臨床。李青等[6]對(duì)近距離放療聯(lián)合比卡魯胺片150 mg單藥治療前列腺癌的療效進(jìn)行了研究。治療方案：71例患者經(jīng)過(guò)篩查按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組，其中單藥組（近距離放療+比卡魯胺片150 mg/d口服）34例，聯(lián)合藥物組（近距離放療聯(lián)合比卡魯胺片50 mg/d口服+戈舍瑞林3.6 mg，1次/28 d皮下注射）37例， 研究期間禁止使用其他對(duì)前列腺癌有影響的治療。結(jié)果表明， 在低危的前列腺癌患者中，使用比卡魯胺片150 mg/d方案的用藥時(shí)間與雙藥聯(lián)用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， PSA平均抑制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而對(duì)于中、高危的前列腺癌患者，用藥時(shí)間二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且PAS平均抑制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此研究者建議， 對(duì)于前列腺癌聯(lián)合內(nèi)分泌治療， 在用藥的選擇上，如果術(shù)前診斷為低危的患者，可以采用比卡魯胺片150 mg/d口服的治療方案， 其效果與目前標(biāo)準(zhǔn)藥物內(nèi)分泌治療相似。而對(duì)于中、高危前列腺癌患者，從目前的觀察，仍采用比卡魯胺片50 mg/d+戈舍瑞林3.6 mg，1次/28 d作為內(nèi)分泌治療的選擇較為妥當(dāng)。

前列腺癌早期一般無(wú)任何特異癥狀，多數(shù)患者在體檢或其他疾病檢查中被發(fā)現(xiàn)，一旦出現(xiàn)癥狀而就醫(yī)往往已經(jīng)進(jìn)入晚期階段，給治療帶來(lái)一定的難度。王鋼等[7]采用雙睪丸切除術(shù)+比魯卡胺藥物口服治療晚期前列腺癌取得了較好效果。在連續(xù)硬脊膜外麻醉下，雙側(cè)睪丸白膜內(nèi)剜除術(shù)10例，術(shù)后口服比卡魯胺片50 mg/d， 治療3個(gè)月，1個(gè)月復(fù)查PSA，3個(gè)月后復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、PSA、CT、MRI。本研究雖然沒(méi)有去勢(shì)+服用其他非類固醇藥物的病例隨機(jī)對(duì)比，但隨診的資料提示，血PSA下降明顯，而術(shù)前2例高位的PSA（10～50 ng/ml） 明顯下降至4 ng/ml以下，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，最高者達(dá)36個(gè)月以上。低位PSA者（3.5～10 ng/ml），服藥初期即逐漸下降，后降至0.1～0.15 ng/ml，顯示出現(xiàn)PSA緩解。

目前，眾多臨床學(xué)者推薦，直接采用去勢(shì)手術(shù)+抗雄激素治療，全方位阻斷來(lái)自睪丸（占70%）及腎上腺（占30%）的雄激素，阻斷雄激素的來(lái)源及抑制受體活化，減輕去勢(shì)綜合征的壓力，提高患者的生存質(zhì)量和生存期。

孫宏斌和王加強(qiáng)等也報(bào)道，比卡魯胺聯(lián)合睪丸切除治療晚期前列腺癌有較好的臨床療效[8-9]。

4 結(jié)語(yǔ)

比卡魯胺作為一種新型的非甾體類抗雄激素，無(wú)其他內(nèi)分泌作用，每日只需口服1次，不良反應(yīng)較少，耐受性良好，是目前前列腺癌內(nèi)分泌治療的首選藥物。單獨(dú)用比卡魯胺150 mg治療早期局限性前列腺癌，療效與藥物或手術(shù)去勢(shì)相近，能顯著提高患者的生活質(zhì)量，易被患者接受。也可以在近距離放療和外部放療等放射療法前后應(yīng)用，以獲得滿意療效。但臨床醫(yī)生在使用比卡魯胺治療前列腺癌時(shí)，須仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，正確使用該藥，尤其是對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)可能的患者及有中、重度肝損傷的患者應(yīng)慎用。

參考文獻(xiàn)

[1] 何學(xué)酉， 洪寶發(fā)， 符偉軍， 等. 康士得（比卡魯胺）治療局部晚期無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌的療效及安全性研究[J]. 中國(guó)男科學(xué)雜志， 2007， 2l（12）： 49-52.

[2] 李寧忱， 袁建峰， 何學(xué)酉， 等. 比卡魯胺150 mg單藥與單獨(dú)藥物去勢(shì)治療局部晚期前列腺癌的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中華泌尿外科雜志， 2009， 30（9）： 614-618.

[3] 張小榮， 陳 炳. 比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌療效觀察[J]. 海峽藥學(xué)， 2012， 24（5）： 101-103.

[4] 牟紅云， 張?chǎng)问? 戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性治療晚期前列腺癌28例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2011， 30（4）： 464-466.

[5] 楊宏， 秦?fù)P， 楊勇， 等. 比卡魯胺聯(lián)合化療治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床分析[J]. 現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志， 2011， 3（6）： 338-340.

[6] 李青， 李明川， 王永興， 等. 近距離放療聯(lián)合比卡魯胺150 mg在前列腺癌治療中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥， 2013， 8（7）： 966-968.

[7] 王鋼， 夏安， 鐘光俊， 等. 雙睪丸切除+比卡魯胺聯(lián)合療法治療晚期前列腺癌[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2008， 46（18）： 131-132.

[8] 孫宏斌， 劉軍， 蘇江浩， 等. 康士得聯(lián)合睪丸切除治療晚期前列腺癌[J]. 臨床泌尿外科雜志， 2003， 18（8）： 483-484.

[9] 王加強(qiáng)， 王孟春， 孫文濤. 康士得治療晚期前列腺癌的臨床觀察[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志， 2006， 25 （8）： 972-973.

（收稿日期：2014-02-24）