李洪皎,何麗云,劉志順,艾艷珂,文天才,劉保延

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針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量控制方法探討

李洪皎1,何麗云1,劉志順2,艾艷珂1,文天才1,劉保延3

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053;3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院,北京 100700)

臨床研究質(zhì)量控制是臨床研究科學(xué)性和倫理性的重要保障,國(guó)家“十一五”項(xiàng)目“重大疑難疾病中醫(yī)防治研究”初步形成了中醫(yī)藥物干預(yù)臨床研究的質(zhì)量控制內(nèi)容與方法。針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)因其自身特點(diǎn),其質(zhì)量控制內(nèi)容和方法有別于藥物干預(yù)試驗(yàn),現(xiàn)場(chǎng)和遠(yuǎn)程質(zhì)量控制交互的方法有利于全面控制其質(zhì)量影響因素,充分利用現(xiàn)場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)開展干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià)的盲態(tài)性和規(guī)范性監(jiān)察,利用遠(yuǎn)程質(zhì)控實(shí)時(shí)性開展系列SOP和入組數(shù)量等內(nèi)容監(jiān)察。在現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控中可采用訪談法和抽樣調(diào)查法進(jìn)行質(zhì)控內(nèi)容的監(jiān)察;采用三級(jí)監(jiān)察的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控,考慮現(xiàn)場(chǎng)可行性,一級(jí)質(zhì)控重點(diǎn)進(jìn)行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實(shí),CRF表填寫是否真實(shí)、更改是否規(guī)范;二級(jí)監(jiān)查其臨床專業(yè)性強(qiáng),重點(diǎn)在于受試者真實(shí)性和干預(yù)措施規(guī)范性兩方面現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查,兼顧其他質(zhì)控內(nèi)容;三級(jí)稽查為覆蓋所有質(zhì)量影響因素的現(xiàn)場(chǎng)稽查,重點(diǎn)在于圍繞干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià)進(jìn)行稽查。

針灸療法;質(zhì)量控制方法;現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制;遠(yuǎn)程質(zhì)量控制;三級(jí)監(jiān)察;訪談法

臨床研究質(zhì)量控制是臨床研究科學(xué)性和倫理性的重要保障,在GCP原則、FDA視察規(guī)制、ICHQ9、E6、E8等系列均對(duì)其內(nèi)容做出了規(guī)定。同時(shí)我國(guó)學(xué)者也認(rèn)識(shí)到大規(guī)模臨床試驗(yàn)所涉及到的分中心多,研究時(shí)間長(zhǎng),樣本量大,其質(zhì)量控制尤為重要[1]。有學(xué)者提出國(guó)家主導(dǎo)、多方參與,共同促進(jìn)中醫(yī)臨床研究整體水平提高的方法[2]。國(guó)家“十一五”項(xiàng)目“重大疑難疾病中醫(yī)防治研究”設(shè)立了質(zhì)量控制研究組,進(jìn)一步促進(jìn)了中醫(yī)質(zhì)量控制的發(fā)展,初步形成了中醫(yī)藥物干預(yù)臨床研究的質(zhì)量控制內(nèi)容與方法。綜合目前中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制文獻(xiàn)分析,可見在中醫(yī)質(zhì)量控制內(nèi)容和方法上有一定進(jìn)展,但是在干預(yù)措施為針灸的質(zhì)量控制方面文獻(xiàn)報(bào)道尚少。

中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng),以“中醫(yī)臨床研究”or“針灸”or“針刺治療”和“質(zhì)量控制”為缺省詞,搜索文獻(xiàn)148篇,排除藥物質(zhì)量控制的文獻(xiàn)121篇,文獻(xiàn)質(zhì)量控制1篇,涉及臨床研究質(zhì)量控制文獻(xiàn)共計(jì)26篇。詳見表1。

表1 中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容分類

注:藥物干預(yù)的文獻(xiàn)23篇,針灸干預(yù)的文獻(xiàn)3篇

然而針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同于藥物干預(yù)臨床試驗(yàn),其質(zhì)量控制內(nèi)容和方法也有別于藥物干預(yù)臨床試驗(yàn)。針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,其干預(yù)實(shí)施者成為影響試驗(yàn)結(jié)果的因素之一。有學(xué)者提出基于技能的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3-4],即在對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí),充分考慮到干預(yù)實(shí)施者之間的經(jīng)驗(yàn)和技能的差異,并將其作為分組的重要因素。

目前技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的實(shí)際應(yīng)用在國(guó)際上還較少見,同時(shí)考慮針灸試驗(yàn)多選擇第三方盲態(tài)評(píng)價(jià),而保證結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲態(tài)性和評(píng)價(jià)的規(guī)范性也成為控制研究質(zhì)量的重要內(nèi)容,筆者提出基于PICOST的針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制內(nèi)容,本文將對(duì)針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量控制方法進(jìn)行一些討論。

1 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控與遠(yuǎn)程質(zhì)控交互的質(zhì)控方法

在“十一五”課題中我們總結(jié)了現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控與遠(yuǎn)程質(zhì)控交互的質(zhì)量控制方法[5],該方法仍適用于針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,但由于針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)其質(zhì)量影響因素與藥物干預(yù)的臨床研究不完全相同,尤其干預(yù)措施者和結(jié)局評(píng)價(jià)者對(duì)針灸研究有重要影響,而現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制因其可以面對(duì)面的接觸干預(yù)實(shí)施者、結(jié)局評(píng)價(jià)者,監(jiān)察其實(shí)際研究過程或者現(xiàn)場(chǎng)模擬研究過程,在控制干預(yù)實(shí)施及結(jié)局評(píng)價(jià)這兩個(gè)影響研究質(zhì)量的重要因素中具有優(yōu)勢(shì)。遠(yuǎn)程質(zhì)量控制是指通過數(shù)據(jù)管理平臺(tái)、電子郵件、傳真、電話等通訊方式對(duì)課題臨床研究中心開展的針對(duì)影響課題質(zhì)量的問題進(jìn)行監(jiān)查。其中數(shù)據(jù)管理平臺(tái)應(yīng)用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所評(píng)價(jià)中心研發(fā)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng),臨床課題組收集的所有研究數(shù)據(jù),由臨床評(píng)價(jià)中心進(jìn)行數(shù)據(jù)管理,采用經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集與處理程序,按隨訪時(shí)點(diǎn)報(bào)告研究數(shù)據(jù),及時(shí)答復(fù)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出的疑問,以保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)、規(guī)范、準(zhǔn)確、完整與及時(shí)。針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制與遠(yuǎn)程質(zhì)量控制內(nèi)容分列見表2。

表2 針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制與遠(yuǎn)程質(zhì)量控制內(nèi)容對(duì)比

現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控中可采取的方法有抽樣調(diào)查和訪談法。針對(duì)質(zhì)控內(nèi)容采取抽樣方法了解原始病歷質(zhì)量、受試者真實(shí)性、CRF填寫等情況,調(diào)查數(shù)量由于質(zhì)控級(jí)別不同而不完全相同,可根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控計(jì)劃安排,如常規(guī)稽查,一般在研究啟動(dòng)期,納入病例較少時(shí)應(yīng)進(jìn)行100%病例的監(jiān)查,以充分了解研究質(zhì)量;此次在“十二五”課題“針灸臨床療效評(píng)價(jià)共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”中,根據(jù)我們?cè)凇笆晃濉薄爸嗅t(yī)藥防治重大疑難疾病綜合治療方案優(yōu)化與臨床評(píng)價(jià)共性技術(shù)和質(zhì)量控制研究”,稽查要求完成研究總病例數(shù)30%的經(jīng)驗(yàn),研究實(shí)施期和結(jié)束前期通常進(jìn)行20%～30%的病例稽查。但是如果是重點(diǎn)稽查則應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)查數(shù)量的安排。現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的數(shù)量要求盡量覆蓋更多的病例,而一級(jí)質(zhì)量控制人員重點(diǎn)在原始資料的核查,應(yīng)該做到100%原始資料和CRF的核查。

針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中其干預(yù)實(shí)施者和結(jié)局評(píng)價(jià)者是研究質(zhì)量重要影響因素,訪談干預(yù)實(shí)施者和結(jié)局評(píng)價(jià)者,以了解其是否按照SOP進(jìn)行研究?？刹捎脗€(gè)別訪談法,選擇干預(yù)實(shí)施者和結(jié)局評(píng)價(jià)者,進(jìn)行半結(jié)構(gòu)式訪談。具體訪談提綱見表3。

表3 現(xiàn)場(chǎng)訪談提綱

遠(yuǎn)程質(zhì)控方法,主要是通過數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、電子郵件、傳真、電話等方法進(jìn)行。其中電子郵件、傳真、電話等方法為日常工作常用,需要注意的是質(zhì)量控制人員在利用相應(yīng)方法進(jìn)行遠(yuǎn)程質(zhì)控的同時(shí),需要整理相應(yīng)內(nèi)容,以電子、錄音、紙質(zhì)等方式記錄和保存,并根據(jù)遠(yuǎn)程質(zhì)控結(jié)果,決定是否有必要開展重點(diǎn)稽查或者調(diào)整常規(guī)稽查的時(shí)間安排。數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)為遠(yuǎn)程質(zhì)控提供很大的便捷,目前數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)內(nèi)容廣泛,與中央隨機(jī)系統(tǒng)和質(zhì)量控制構(gòu)成了臨床研究的3個(gè)共性技術(shù)平臺(tái),本中心已有數(shù)篇相關(guān)文章[5-7]發(fā)表,本文不再贅述。

2 三級(jí)監(jiān)察在針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控中的應(yīng)用

目前我國(guó)和國(guó)際上一般采用四級(jí)監(jiān)察,即一級(jí)質(zhì)量控制,二級(jí)監(jiān)查,三級(jí)稽查,四級(jí)視察。視察一般由國(guó)家藥監(jiān)部門或者項(xiàng)目管理部門進(jìn)行,因此我們?cè)凇笆濉闭n題“針灸臨床療效評(píng)價(jià)共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”中采用了三級(jí)監(jiān)察?？紤]到實(shí)際工作量和可行性,我們?cè)谌?jí)監(jiān)察的內(nèi)容上各有側(cè)重,分述如下。

2.1 一級(jí)質(zhì)量控制

多中心臨床研究中,每個(gè)臨床分中心是進(jìn)行質(zhì)量控制的第一線,為了形成課題組內(nèi)部濃厚的質(zhì)量控制意識(shí),除了對(duì)所有參與臨床研究的人員提出有關(guān)質(zhì)量要求外,還要有專人負(fù)責(zé)分中心的具體質(zhì)控工作。為此,通常由各臨床分中心負(fù)責(zé)人任命一名質(zhì)控員,負(fù)責(zé)本中心的質(zhì)控工作。質(zhì)控員的職責(zé)是依據(jù)質(zhì)控清單對(duì)本單位全部研究數(shù)據(jù)的記錄、數(shù)據(jù)報(bào)告、干預(yù)措施的管理及不良事件等進(jìn)行檢查,并將檢查結(jié)果提交分中心負(fù)責(zé)人定期審核并簽字,對(duì)存在的問題采取相應(yīng)的措施及時(shí)處理。

我們?cè)凇笆濉闭n題“針灸臨床療效評(píng)價(jià)共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”中,考慮到臨床中心的工作量,要求一級(jí)質(zhì)控人員重點(diǎn)進(jìn)行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實(shí),CRF表填寫是否真實(shí)、更改是否規(guī)范。

2.2 二級(jí)監(jiān)查

臨床研究課題負(fù)責(zé)單位的課題負(fù)責(zé)人對(duì)本課題臨床研究的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)。課題負(fù)責(zé)人要委派監(jiān)查員,制定監(jiān)查計(jì)劃和監(jiān)查程序,以保證研究的實(shí)施遵循研究方案和GCP的各項(xiàng)原則,并保證研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整,并能由源文件證實(shí)。監(jiān)查員應(yīng)對(duì)全部研究記錄進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)確證,并能進(jìn)行電子病歷報(bào)告表與源文件數(shù)據(jù)一致性的檢查。監(jiān)查員訪視頻率應(yīng)能保證臨床研究質(zhì)量控制的需要。課題負(fù)責(zé)人應(yīng)審核監(jiān)查報(bào)告并簽字。

在“十二五”課題“針灸臨床療效評(píng)價(jià)共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”中,由于監(jiān)查員由臨床研究單位派出,其臨床專業(yè)性強(qiáng),因此要求監(jiān)查員重點(diǎn)進(jìn)行受試者真實(shí)性和干預(yù)措施規(guī)范性兩方面現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查,兼顧上述其他監(jiān)查內(nèi)容。

2.3 三級(jí)稽查

獨(dú)立的稽查屬于第三方的質(zhì)量檢查,優(yōu)點(diǎn)是客觀?；榭捎身?xiàng)目組織管理部門或課題負(fù)責(zé)單位委托專門的組織或單位承擔(dān)。受托單位負(fù)責(zé)委派稽查員,制定稽查計(jì)劃和稽查程序?；榈哪康氖窃u(píng)價(jià)課題各參加單位的臨床研究質(zhì)量控制體系是否有效運(yùn)行,研究的實(shí)施是否遵循研究方案、SOP和GCP?；閱T還應(yīng)抽查一定樣本量的研究病歷與電子病歷報(bào)告表數(shù)據(jù)核對(duì),并定期向項(xiàng)目管理部門提交稽查報(bào)告。

評(píng)價(jià)中心承擔(dān)了在“十二五”課題“針灸臨床療效評(píng)價(jià)共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”中的稽查任務(wù),在該課題實(shí)施中,評(píng)價(jià)中心的質(zhì)控團(tuán)隊(duì)人員知識(shí)結(jié)構(gòu)包含了臨床專業(yè)、統(tǒng)計(jì)專業(yè)、數(shù)據(jù)管理專業(yè),稽查計(jì)劃覆蓋上述所有質(zhì)量影響因素的現(xiàn)場(chǎng)稽查,重點(diǎn)在于圍繞干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià)進(jìn)行稽查,考慮到本中心既往的稽查任務(wù)為藥物干預(yù)的臨床研究,加強(qiáng)本團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量控制專業(yè)培訓(xùn)和針灸干預(yù)相關(guān)內(nèi)容培訓(xùn)。

3 質(zhì)控團(tuán)隊(duì)的建立

上面已介紹了三級(jí)監(jiān)察中各級(jí)質(zhì)控人員的指派和工作內(nèi)容,這里主要介紹稽查團(tuán)隊(duì)的建立。

我們中心在組建稽查團(tuán)隊(duì)時(shí)主要考慮知識(shí)結(jié)構(gòu)和溝通協(xié)調(diào)能力兩個(gè)因素。在知識(shí)結(jié)構(gòu)上,有豐富臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)、檢驗(yàn)學(xué)知識(shí)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)、衛(wèi)生毒理學(xué)知識(shí)、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)知識(shí)和數(shù)據(jù)管理知識(shí)。除此外,由于現(xiàn)場(chǎng)稽查的工作中面對(duì)的不僅是研究檔案,還有研究負(fù)責(zé)人和主要研究者,因此我們要求團(tuán)隊(duì)人員具有較強(qiáng)的溝通能力和協(xié)調(diào)能力。為此我們進(jìn)行了GCP培訓(xùn)、稽查計(jì)劃與稽查清單培訓(xùn)、針灸方案培訓(xùn)。

4 小結(jié)

針灸隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)因其自身特點(diǎn),其質(zhì)量控制內(nèi)容和方法有別于藥物干預(yù)試驗(yàn),現(xiàn)場(chǎng)和遠(yuǎn)程質(zhì)量控制交互的方法有利于全面控制其質(zhì)量影響因素,充分利用現(xiàn)場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)開展干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià)的盲態(tài)性和規(guī)范性監(jiān)察,利用遠(yuǎn)程質(zhì)控實(shí)時(shí)性開展系列SOP和研究入組數(shù)量等內(nèi)容監(jiān)察。在現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控中采用訪談法和抽樣調(diào)查法進(jìn)行質(zhì)控內(nèi)容的監(jiān)察;采用三級(jí)監(jiān)察的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控,一級(jí)質(zhì)控重點(diǎn)進(jìn)行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實(shí),CRF表填寫是否真實(shí)、更改是否規(guī)范;二級(jí)監(jiān)查其臨床專業(yè)性強(qiáng),重點(diǎn)在于受試者真實(shí)性和干預(yù)措施規(guī)范性兩方面現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查,兼顧其他質(zhì)控內(nèi)容;三級(jí)稽查為覆蓋所有質(zhì)量影響因素的現(xiàn)場(chǎng)稽查,重點(diǎn)在于圍繞干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)價(jià)進(jìn)行稽查。但干預(yù)措施其本身的質(zhì)量控制存在難度,如操作者選取穴位時(shí)的主觀性很強(qiáng),不同操作者之間和同一操作者每次選取的穴位很難在同一精確位置上[8]?，F(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察時(shí)如何評(píng)價(jià)取穴的準(zhǔn)確性和針刺刺激量等細(xì)節(jié)性問題需要在研究中進(jìn)一步思考和總結(jié)。

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Exploration of Quality Control Methods for Randomized Controlled Acupuncture Trials

-1,-1,-2,-1,-1,-3.

1.,100700,; 2.,100053,; 3.,100700,

Quality control of clinical studies is an important guarantee of their scientificalness and ethicality. National “Eleven Five” project “A study on prevention and treatment of important refractory diseases by traditional Chinese medicine” preliminarily developed the contents and methods of quality control of clinical studies on Chinese herbal medicine intervention. Randomized controlled acupuncture trials are different from medication intervention trials in the contents and methods of quality control because of their own characteristics. Alternate on-the-spot and remote quality control methods help complete control of factors influencing their qualities, full use of on-the-spot advantages to inspect blind methods for and standardization of intervention measures and outcomes assessment and use of real-time remote quality control to inspect serial SOP and group enrollments. In on-the-spot quality control, an interview method and a sampling survey method can be used to inspect the contents of quality control. Considering the feasibility during use of three-level on-the-spot quality control, first-level quality control focuses on checking the original case history and CRF, i.e. whether the original case history was truly written, and whether CRF was truly filled out and whether the change is standardized. Second-level inspection that involves clinical specialty focuses on two aspects of on-the-spot inspection: the truth of subjects and standardization of intervention measures and also includes other contents of quality control. Third-level on-the-spot inspection covers all factors that influence quality and focuses on checking intervention measures and outcomes assessment.

Acupuncture therapy; Quality control method; On-the-spot quality control; Remote quality control; Three-level inspection; Interview method

1005-0957(2014)03-0270-04

R245

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2014.03.0270

2013-10-28

國(guó)家科技部“十二五”科技支撐項(xiàng)目(2012BAI24B02)

李洪皎(1977 - ),女,副研究員

劉保延(1955 - ),男,主任醫(yī)師,研究員,E-mail:liuby5505@ 139.com