洪立立，郭志，司同國(guó)，于海鵬，李保國(guó)，劉長(zhǎng)富

·腫瘤介入Tumor intervention·

高強(qiáng)度聚焦超聲補(bǔ)救治療TACE失敗肝癌的臨床應(yīng)用

洪立立，郭志，司同國(guó)，于海鵬，李保國(guó)，劉長(zhǎng)富

目的評(píng)價(jià)高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）補(bǔ)救性治療經(jīng)選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）失敗的晚期肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者的有效性和安全性。方法回顧性分析44例應(yīng)用HIFU治療的經(jīng)TACE治療失敗的晚期HCC患者臨床資料。結(jié)果患者總生存時(shí)間為12.8個(gè)月（95%CI:10.4～15.0），1年生存率為46.7%，2年生存率為11.4%。單因素分析顯示，腫瘤分期（P=0.001）、腫瘤大?。≒＜0.001）、門(mén)靜脈癌栓（P=0.030）、AFP水平（P=0.001）和消融效果（P＜0.001）為預(yù)后的影響因素。多因素分析顯示腫瘤大?。≒=0.002）及臨床分期（P=0.010）是影響患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。3/4級(jí)不良反應(yīng)包括發(fā)熱（4.5%）貧血（4.5%）、腹部不適（4.5%）、皮膚燒傷（9.1%）、乏力（4.5%）、出血（2.3%）等，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論對(duì)于TACE治療失敗的HCC患者，應(yīng)用HIFU可有效降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

高強(qiáng)度聚焦超聲；肝細(xì)胞肝癌；選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）的首選治療方式是外科手術(shù)切除，但85%患者就診時(shí)已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)［1］。對(duì)于不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者，選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是主要治療方法［2-3］。單純TACE治療3 cm以上的病灶，腫瘤壞死率不足44%［4］。對(duì)于TACE失敗的患者如何制定補(bǔ)救治療方案越來(lái)越受到關(guān)注。隨著高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）在臨床應(yīng)用，其療效得到廣泛認(rèn)可。本研究回顧性分析HIFU補(bǔ)救治療TACE治療失敗的晚期肝癌患者，評(píng)價(jià)其有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 病例收集

收集我院2007年10月—2012年10月住院原發(fā)性肝癌患者共44例，TACE治療失敗按參考文獻(xiàn)［5］定義為:①血管造影或CT顯示碘油分布欠佳；②于TACE治療期間病情進(jìn)展。本組患者符合以下納入標(biāo)準(zhǔn):①有病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的原發(fā)性肝癌患者，或者符合2001年我國(guó)原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)治療；③既往經(jīng)過(guò)1次或多次TACE治療；④腹部超聲檢查顯示可見(jiàn)病灶最大徑2～15 cm，數(shù)目不超過(guò)3個(gè)；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥除外以往抗癌治療的影響。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①孕婦及哺乳期婦女；②有神經(jīng)系統(tǒng)病變、不能清楚訴說(shuō)治療反應(yīng)者（如腦轉(zhuǎn)移等）；③有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等功能異常、凝血功能異常者或嚴(yán)重糖尿病患者，預(yù)計(jì)不能完成治療者；④Child-Pugh C級(jí)；⑤腹部嚴(yán)重瘢痕影響入射通道，或腹壁厚度＞5 cm；⑥發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法儀器采用北京源德醫(yī)療設(shè)備有限公司研制的高強(qiáng)度聚焦超聲治療系統(tǒng)（FEPBY02型），常用的治療數(shù)據(jù)包括以下幾個(gè)主要參數(shù):①輸入電功率水平，控制范圍400～1 000W，每點(diǎn)平均700～900 J；②單元發(fā)射時(shí)間（t1）:1～2 s；③占空時(shí)間（t2）:t1∶t2=1∶1；④每點(diǎn)次數(shù)（T）:5～10次。

1.2.2 療效判定采用增強(qiáng)CT、MRI為主的影像學(xué)檢查手段，6～8周后按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，治療前1周及治療后每2個(gè)月測(cè)量目標(biāo)腫瘤。HIFU消融效果按HIFU腫瘤治療系統(tǒng)臨床應(yīng)用指南評(píng)定分為完全消融（增強(qiáng)CT或MRI顯示病灶內(nèi)完全壞死）、部分消融（病灶內(nèi)可見(jiàn)壞死區(qū)，殘余腫瘤）、未消融（病灶內(nèi)未見(jiàn)凝固性壞死）；總生存時(shí)間（overall survival time，OS）定義為治療開(kāi)始至任何原因?qū)е滤劳龌蚴гL的時(shí)間。

1.2.3 不良反應(yīng)觀察所有指標(biāo)均按不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)）和國(guó)際介入放射學(xué)協(xié)會(huì)并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（SIR標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行記錄并隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

所得全部資料建立數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)采用SPSS17.0版軟件進(jìn)行計(jì)算，患者資料及不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法，OS的分析采用Kaplan-Meier方法計(jì)算，顯著性分析采用Log Rank檢驗(yàn)；對(duì)影響總生存期的臨床病理特征進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析有明顯差別的變量進(jìn)行Cox回歸多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料

44例患者的平均年齡為60（37～81）歲。既往行根治術(shù)4例。Ⅲ期患者21例（47.7%），Ⅳ期患者23例（52.4%）；病灶長(zhǎng)徑中位數(shù)為9.3 cm（5.3～18.0），合并肝硬化者23例，合并門(mén)靜脈癌栓者23例，患者基線情況見(jiàn)表1。

表1 患者基線情況

2.2 臨床消融效果

44例患者的56個(gè)病灶進(jìn)行了HIFU治療，通過(guò)超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提示，49個(gè)病灶（87.5%）于治療中或（和）治療后發(fā)生灰度改變，具體表現(xiàn)為病灶內(nèi)點(diǎn)、片狀回聲增強(qiáng)及病灶內(nèi)部血流信號(hào)減少等。經(jīng)CT或MRI復(fù)查，完全消融病灶為14個(gè)（26.8%），部分消融37個(gè)（66.1%），5個(gè)病灶（7.1%）未見(jiàn)消融表現(xiàn)。

2.3 近期療效

全部44例患者均獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月（95%CI:12.3～19.0）。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，CR為0例，PR 10例（22.7%），SD 21例（47.7%），PD 13例（29.6%），疾病控制率（DCR）為70.4%。

2.4 不良反應(yīng)

1例（2.3%）患者出現(xiàn)發(fā)熱外，其他3級(jí)不良反應(yīng)包括貧血（2例，4.5%）、腹部不適（2例，4.5%）、皮膚燒傷（4例，9.1%）、乏力（2例，4.5%）、出血（1例，2.3%）等，經(jīng)臨床對(duì)癥治療后可逆。未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。

2.5 生存分析

全組患者的總生存時(shí)間為12.8個(gè)月（95%CI: 10.4～15.0），1年生存率為46.7%，2年生存率為11.4%。通過(guò)單因素分析顯示，腫瘤分期（P=0.001）、腫瘤大?。≒＜0.001）、門(mén)靜脈癌栓（P=0.030）、AFP水平（P=0.001）和消融效果（P＜0.001）為影響預(yù)后的主要因素。不同分期的患者，患者的OS分別為Ⅲ期16.2個(gè)月（95%CI:13.1～19.3）和Ⅳ期8.7個(gè)月（95%CI:6.8～10.6）；不同大小腫瘤（＜8 cm及≥8 cm）的患者，OS分別為19.4個(gè)月（95%CI: 16.4～22.4）和8.5個(gè)月（95%CI:6.5～10.1）。采用Cox回歸進(jìn)行多因素分析，顯示腫瘤大?。≒= 0.002）及臨床分期（P=0.010）是影響患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素（表2，圖1）。

表2 44例患者多因素Cox回歸分析

圖1 44例患者的總生存時(shí)間

3 討論

對(duì)于不可切除的晚期HCC TACE治療為首選，利用肝臟的雙重血供特點(diǎn)，TACE治療肝癌的主要機(jī)制是栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，造成局部腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡。但TACE有其不足，由于肝動(dòng)脈解剖變異多、肝臟多源血供、門(mén)靜脈供血以及腫瘤側(cè)支循環(huán)形成等原因，單純應(yīng)用TACE復(fù)發(fā)率高，對(duì)于較大的腫瘤，需要多次治療，患者往往在治療過(guò)程中疾病進(jìn)展，遠(yuǎn)期療效不佳。已有文獻(xiàn)表明，無(wú)論單純HIFU治療或聯(lián)合TACE治療HCC均安全有效［6-8］。

本研究結(jié)果顯示，44例患者的56個(gè)病灶中，49個(gè)病灶（87.5%）于治療中或（和）治療后發(fā)生超聲灰度改變，具體表現(xiàn)為病灶內(nèi)點(diǎn)片狀回聲增強(qiáng)及病灶內(nèi)部血流信號(hào)減少等。經(jīng)CT或MRI復(fù)查，完全消融病灶14個(gè)（26.8%），部分消融37個(gè)（66.1%），病灶內(nèi)可見(jiàn)典型凝固性壞死區(qū)（圖2），說(shuō)明TACE失敗后，HIFU仍可對(duì)病灶起確切的局部治療作用。我們推測(cè)其機(jī)制在于:①利用HIFU的熱效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)促使腫瘤壞死；②病灶中殘余碘油利于改變局部聲環(huán)境，通過(guò)空化效應(yīng)提高療效；③腫瘤缺乏血供為T(mén)ACE失敗的常見(jiàn)原因，而腫瘤的乏血供狀態(tài)更利于減少HIFU治療中的熱量丟失。研究中有5個(gè)病灶影像學(xué)未見(jiàn)明顯消融表現(xiàn)，原因與病灶較深（焦點(diǎn)距皮膚＞14 cm）、瘤體周邊殘存大血管有關(guān)，提示HIFU治療仍存在一定局限性，病灶距體表過(guò)遠(yuǎn)時(shí)，超聲的衰減及非線性效應(yīng)均會(huì)明顯影響療效；同時(shí)，大血管中較快的血流仍是導(dǎo)致治療不徹底的重要因素。因而，在治療前應(yīng)注意病例的選擇。

圖2 HIFU治療前后CT影像對(duì)比

HIFU作為補(bǔ)救手段治療TACE失敗患者未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。將HIFU作為單一治療手段治療HCC患者，LI等［9］報(bào)道1、2年生存率分別為50%和30.9%；本研究中，全組患者平均生存期為12.8個(gè)月，1年生存率為46.7%，2年生存率為11.4%，數(shù)值低于相關(guān)文獻(xiàn)，可能與入組患者多數(shù)瘤體較大、分期較晚有關(guān)，但高于姑息治療的OS（3～6個(gè)月）。單因素分析中，腫瘤分期（P=0.001）、腫瘤大小（P＜0.001）、門(mén)靜脈癌栓（P=0.030）、AFP水平（P=0.001）和消融效果（P＜0.001）為影響預(yù)后的影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9-10］。通過(guò)多因素分析，腫瘤的大小與分期是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提示對(duì)于分期相對(duì)較早、腫瘤小于8 cm的患者，在TACE失敗后行HIFU補(bǔ)救治療仍能使患者生存獲益。消融率的提高是否有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間目前尚無(wú)定論，Jin等［11］研究表明消融效果是患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而在本研究中，雖然單因素分析顯示完全消融或部分消融患者的OS顯著優(yōu)于未消融患者，但多因素分析未能證明消融效果是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，原因可能為患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制較為復(fù)雜，其生存時(shí)間受多重因素影響，因此在HIFU治療中，不宜以追求消融率為唯一目標(biāo)。根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)制訂個(gè)體化的HIFU治療方案，才有可能獲得良好的預(yù)后。

本組患者未出現(xiàn)大出血、腸穿孔、肝功能衰竭、腹腔感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，提示HIFU安全性較好，患者易于耐受。本研究中所有患者均未行肋骨切除術(shù)。對(duì)于肋骨遮擋聲窗的腫瘤，我們采用經(jīng)肋間低功率、低劑量、間歇治療的模式，亦獲得良好消融效果。治療過(guò)程中，患者僅于入射皮膚處有輕微針刺感，體現(xiàn)了HIFU的非（微）侵襲性優(yōu)勢(shì)。所有患者未采用復(fù)合全麻配合，降低了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，減輕了患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。除1例患者（2.3%）出現(xiàn)高燒外，其它3級(jí)不良反應(yīng)包括貧血（4.5%）、腹部不適（4.5%）、皮膚燒傷（9.1%）、乏力（4.5%）、出血（2.3%）等，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

綜上，對(duì)于TACE失敗的HCC患者，HIFU可作為一種有效的補(bǔ)救治療手段，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。同時(shí)患者耐受性好，易于實(shí)施，值得臨床嘗試。本研究尚存在一些不足之處。本組均為Ⅲ期、Ⅳ期患者，這種選擇的偏倚可能會(huì)影響結(jié)果的判定。關(guān)于HIFU治療后的患者，再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制如何，需要進(jìn)一步研究。由于本研究樣本量較小，仍缺乏代表性，開(kāi)展大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能會(huì)彌補(bǔ)不足。

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High-intensity focused ultrasound used as a salvage therapy for hepatocellular carcinoma that failed to respond to transcather arterial chemoembolization

HONG Li-li，GUO Zhi，SITong-guo，YU Hai- peng，LI Bao-guo，LIU Chang-fu.Department of lnterventional Therapy，A ffiliated Tumor Hospatal，Tianjin Medical Unirersaty，Tianjin 300060，China

GUO Zhi，E-mail:cjr.guozhi@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of high-intensity focused ultrasound（HIFU）used as a salvage therapy in treating advanced hepatocellular carcinoma（HCC）that failed to respond to transcatheter arterial chemoembolization（TACE）.M ethods A total of 44 patientswith HCCwere enrolled in the study.HIFU was employed in these patients as TACE had failed in them.The clinical data were retrospectively analyzed.Results The overall survival timewas 12.8months（95%CI:10.4-15.0）.The 1-year and 2-year survival rate was 46.7%and 11.4%respectively.Single factor analysis showed that TNM stage（P=0.001），tumor size（P＜0.001），portal vein tumor thrombus（P=0.030），AFP level（P=0.001）and ablation effect（P＜0.001）were themain factors that had certain influence on the prognosis.Multivariate analysis indicated that tumor size（P=0.002）and TNM stage（P=0.01）were the independent predictors that had definite influence on the overall survival time.Themajor adverse effects of HIFU（grade 3 and 4）included fever（4.5%），anemia（4.5%），abdominal discom fort（4.5%），skin burn（9.1%），fatigue（4.5%）and hemorrhage（2.3%）.No severe complications occurred.Conclusion For patientswith HCC that failed to respond to TACE，HIFU can effectively reduce the tumor load and prolong the survival time.（J Intervent Radiol，2014，23:1044-1047）

high-intensity focused ultrasound；hepatocellular carcinoma；selective transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

A

1008-794X（2014）-12-1044-04

2014-04-10）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.12.006

天津市濱海新區(qū)衛(wèi)生局重點(diǎn)支持項(xiàng)目（2011BHKZ009）

300060天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

郭志E-mail:cjr.guozhi＠vip.163.com