魏國華，蔡曉波，徐正婕，范建高

·肝硬化·

四氯化碳聯(lián)合高脂飲食對(duì)肝硬化家兔動(dòng)脈粥樣硬化的影響*

魏國華，蔡曉波，徐正婕，范建高

目的在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察肝硬化對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈硬化的影響。方法40只雄性新西蘭大白兔被分為對(duì)照組（n=6）、高脂組（n=8）、四氯化碳（CCl4）組（n=12）和高脂聯(lián)合CCl4組（n=14），采用CCl4誘導(dǎo)肝硬化，觀察高脂飲食誘導(dǎo)脂肪性肝損傷及動(dòng)脈硬化，在10周末處死動(dòng)物，比較血清轉(zhuǎn)氨酶、血脂、空腹血糖以及肝臟和升主動(dòng)脈形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果高脂飲食組和復(fù)合模型組動(dòng)物均成功復(fù)制出動(dòng)脈硬化和脂肪性肝損傷模型；CCl4組動(dòng)物血清ALT（87.42±57.92）IU/L和AST（137.33±114.54）IU/L均顯著高于對(duì)照組[（21.33±17.76）U/L和（63.67±29.06）IU/L，P＜0.05]，伴明顯的肝臟脂肪變、炎癥及纖維化，而動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜（I/M）比值及內(nèi)-中膜厚度（IMT）無顯著改變；與對(duì)照組比，高脂組和復(fù)合模型組動(dòng)物血清轉(zhuǎn)氨酶、血脂和血糖水平均顯著升高（P＜0.05），肝臟脂肪變、炎癥及纖維化程度明顯，并且I/M比值及IMT顯著升高；與高脂組比，復(fù)合模型組血清ALT[（169.63±88.08）IU/L 對(duì)（51.00±46.23）IU/L，P＜0.05）]和肝纖維化半定量計(jì)分[（8.80±4.87）對(duì)（5.71±3.15），P＜0.05）]升高，而I/M比值則顯著降低[（0.52±0.23）對(duì)（1.13±0.32），P＜0.01]，但I(xiàn)MT僅略有下降[（226.01±51.38）μm 對(duì)（256.60±54.27）μm，P＞0.05]。結(jié)論CCl4與高脂飲食聯(lián)合作用將加重家兔肝臟炎癥損傷程度，但動(dòng)脈硬化程度較單純高脂飲食干預(yù)反而有所減輕。

非酒精性脂肪性肝炎；肝硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；四氯化碳

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物模型的建立雄性新西蘭大白兔40只，體質(zhì)量（2.0±0.1）千克，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由飲水和進(jìn)食，單只分籠飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)級(jí)動(dòng)物房?jī)?nèi)。適應(yīng)性飼養(yǎng)1 w后，隨機(jī)分為正常對(duì)照組（n=6）、高脂飲食組（n=8）、CCl4組（n=12）和復(fù)合模型組（n=14）。正常對(duì)照組和CCl4組動(dòng)物以標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)；高脂飲食組和復(fù)合模型組以含2%膽固醇（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）、6%豬油和92%標(biāo)準(zhǔn)飼料的高脂飼料喂養(yǎng)。CCl4組和復(fù)合模型組在高脂飲食的基礎(chǔ)上，給予腹腔注射CCl4溶液（玉米油配制）0.1ml.kg-1，1次/w。在前5周，CCl4溶液的質(zhì)量濃度（體積比）為5%，后5周為10%。所有動(dòng)物于實(shí)驗(yàn)10 w末禁食不禁水，常規(guī)稱量體質(zhì)量，以3%戊巴比妥鈉30 mg.kg-1經(jīng)耳緣靜脈注射麻醉，腹主動(dòng)脈取血，室溫下靜置30 min，4℃，3000 r/m 離心15 min，取血清，于-20℃冰箱保存待測(cè)；完整摘除肝臟并稱質(zhì)量，取升主動(dòng)脈至主動(dòng)脈弓分支開口處血管。取一小塊肝臟及約0.5 cm長(zhǎng)的升主動(dòng)脈，置10%福爾馬林溶液中固定，常規(guī)脫水包埋，切片。脂肪肝的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010年修訂的非酒精性脂肪性肝病診療指南[8]。采用Masson三色法染色，肝纖維化評(píng)分采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)肝纖維化學(xué)組2002年制定的《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[9]。應(yīng)用HPIAS-1000P病理學(xué)彩色高清圖文報(bào)告分析系統(tǒng)，在血管全長(zhǎng)的每個(gè)五等分點(diǎn)處測(cè)量新生內(nèi)膜（內(nèi)皮到內(nèi)彈力板）與中膜（內(nèi)外彈力板之間）的厚度，計(jì)算內(nèi)膜/中膜比值。

1.2 檢測(cè)采用速率法檢測(cè)血清ALT和AST水平（上海申能-德賽診斷技術(shù)有限公司）；采用酶比色法檢測(cè)總膽固醇（TC）；采用甘油磷酸氧化酶法檢測(cè)甘油三酯（TG）；采用終點(diǎn)比色法檢測(cè)高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL，上海羅氏公司）；采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（FBG，上海科東-東菱診斷用品有限公司），以上檢測(cè)均在全自動(dòng)生化分析儀上完成。計(jì)算肝指數(shù)[肝指數(shù)=（肝臟濕質(zhì)量/體質(zhì)量）×100]。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS12.0軟件包完成。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況在實(shí)驗(yàn)過程中，新西蘭大白兔生長(zhǎng)良好，高脂飲食動(dòng)物進(jìn)食較少，每日給以少量白菜葉以保證其存活。6只復(fù)合模型組動(dòng)物死亡，8只CCl4注射組動(dòng)物出現(xiàn)不同程度的腹水、胸水和心包積液。與正常對(duì)照組比，復(fù)合模型組動(dòng)物肝臟濕質(zhì)量顯著升高；復(fù)合模型組與高脂飲食組比，體質(zhì)量、肝臟濕質(zhì)量和肝指數(shù)均無顯著性差異；復(fù)合模型組與CCl4組比，肝臟濕質(zhì)量和肝指數(shù)均顯著升高；CCl4組與高脂飲食組動(dòng)物之間肝臟濕質(zhì)量和肝指數(shù)差異顯著（表1）。

表1 各組兔體質(zhì)量、肝臟濕質(zhì)量和肝指數(shù)（±s）的比較

表1 各組兔體質(zhì)量、肝臟濕質(zhì)量和肝指數(shù)（±s）的比較

與正常對(duì)照組和CCl4組比，①P＜0.05

只數(shù)體質(zhì)量（kg）肝臟濕質(zhì)量（g）肝指數(shù)正常對(duì)照62.85±0.2671.58±9.252.51±0.22高脂飲食82.67±0.42114.18±20.76①4.28±0.44①CCl4122.64±0.2353.18±5.352.02±0.16復(fù)合模型82.38±0.32104.73±26.98①4.38±0.85①

2.2 血生化指標(biāo)的變化高脂飲食動(dòng)物血清呈乳白色渾濁狀。與正常對(duì)照組比，高脂飲食組和復(fù)合模型組動(dòng)物血脂、血糖、轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著升高；CCl4組血脂和轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高；復(fù)合模型組與高脂飲食組動(dòng)物之間僅血清ALT水平有明顯差異；高脂飲食組與CCl4組動(dòng)物之間血清TC、TG、HDL、FBG水平有顯著性差異（表2）。

表2 各組兔血脂、轉(zhuǎn)氨酶和血糖水平（±s）的比較

表2 各組兔血脂、轉(zhuǎn)氨酶和血糖水平（±s）的比較

與正常對(duì)照組和CCl4組比，①P＜0.05

FBG（mmol/L）正常對(duì)照60.69±0.220.56±0.100.42±0.140.26±0.1421.33±17.767.47±2.47高脂飲食835.73±1.27①8.83±7.80①11.51±2.84①42.10±1.96①51.00±46.2318.24±8.67①CCl4121.85±0.500.99±0.330.80±0.231.23±0.4987.42±57.926.23±1.89復(fù)合模型835.73±0.96①16.36±8.15①13.14±4.10①2.34±1.80①169.63±88.08①15.84±5.73①只數(shù)TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）ALT（IU/L）

2.3 肝組織病理學(xué)變化高脂飲食組和復(fù)合模型組動(dòng)物肝臟體積增大，邊緣圓鈍，整個(gè)肝臟呈奶黃色，并見局灶性黃白色變性灶，切面油膩；CCl4組肝臟呈灰白色，無光澤，被膜腫脹，質(zhì)地稍硬。在光鏡下，高脂飲食組和復(fù)合模型組均出現(xiàn)彌漫性泡沫狀肝細(xì)胞脂肪變，肝竇狹窄；CCl4組肝細(xì)胞胞漿疏松，脂肪變明顯呈大泡性改變；復(fù)合模型組和高脂飲食組肝細(xì)胞脂肪變程度顯著重于正常對(duì)照組和CCl4組（表3）；各個(gè)造模組動(dòng)物肝臟均可見小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主。CCl4組、高脂飲食組和復(fù)合模型組肝臟炎癥程度均顯著加重，肝組織炎癥活動(dòng)度計(jì)分（histological activity index，HAI）顯著升高（圖1）。復(fù)合模型組除有彌漫性肝纖維化外，肝組織出現(xiàn)假小葉。CCl4組、高脂飲食組、復(fù)合模型組肝臟纖維化評(píng)分顯著高于正常對(duì)照組（圖2，表4）。

表3 各組兔肝臟脂肪變性程度比較

表4 兔肝組織HAI和纖維化半定量計(jì)分（±s）的比較

表4 兔肝組織HAI和纖維化半定量計(jì)分（±s）的比較

與正常對(duì)照組比，①P＜0.05;與高脂飲食組比，②P＜0.05

炎癥程度HAI計(jì)分纖維化評(píng)分G0 G1 G2 G3正常對(duì)照660000.0±0.00.0±0.0高脂飲食803505.00±3.70①5.71±3.15①CCl41205439.82±3.43①②8.29±2.21①②復(fù)合模型803237.00±3.29①②8.80±4.87①②只數(shù)

圖1 兔肝組織脂肪變及炎癥反應(yīng)情況（HE）A：為正常對(duì)照組（200×）；B：高脂飲食組（200×）；C：CCl4組（100×）；D：復(fù)合模型組（100×）

圖2 兔肝組織纖維化表現(xiàn)（Masson，100×）A：正常對(duì)照組；B：高脂飲食組；C：CCl4組；D：復(fù)合模型組

2.4 動(dòng)脈病理學(xué)變化高脂飲食組和復(fù)合模型組動(dòng)物動(dòng)脈內(nèi)膜明顯增厚，新生內(nèi)膜內(nèi)細(xì)胞核呈小而圓形，處于增殖狀態(tài)，且有大量的泡沫細(xì)胞形成（圖3）；高脂組和復(fù)合模型組動(dòng)物內(nèi)膜/中膜比值顯著高于正常對(duì)照組，內(nèi)-中膜厚度（IMT）也明顯增厚（表5）。

圖3 兔升主動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)（HE，100×）A：正常對(duì)照組；B：高脂飲食組；C：CCl4組；D：復(fù)合模型組箭頭所指為內(nèi)膜。高脂組和復(fù)合模型組動(dòng)物血管內(nèi)膜明顯增厚

表5 各組兔升主動(dòng)脈指標(biāo)（±s）的比較

表5 各組兔升主動(dòng)脈指標(biāo)（±s）的比較

與正常對(duì)照組和CCl4組比，①P＜0.05；與高脂飲食組比，②P＜0.05

內(nèi)膜（μm）中膜（μm）內(nèi)膜/中膜IMT（μm）正常對(duì)照17.05±6.17138.57±8.610.12±0.04 155.62±11.15高脂飲食133.66±37.11①122.94±30.581.13±0.32①256.60±54.27①CCl424.34±10.66129.64±20.770.20±0.11 153.98±20.08復(fù)合模型77.15±35.56①②148.85±25.90①②0.52±0.23①②226.01±51.38①

3 討論

在西方國家，NAFLD是最常見的肝臟疾病，其發(fā)病率為20%～33%。在中國發(fā)達(dá)地區(qū)，大規(guī)模調(diào)查研究顯示，NAFLD患病率為15%～30%。隨著肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）發(fā)病率的不斷升高，NAFLD患病率也呈顯著上升趨勢(shì)[3，10]。近年來，關(guān)于NAFLD患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)病率的報(bào)道有所增多，發(fā)現(xiàn)NAFLD與亞臨床As的相關(guān)性獨(dú)立于肥胖和MS等傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[10～12]。NAFLD被視為MS累及肝臟的病理學(xué)表現(xiàn)，與CVD發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

當(dāng)NAFLD發(fā)展至肝硬化階段時(shí)，其CVD發(fā)生率較低。在臨床上，肝硬化患者脂質(zhì)紊亂以及糖耐量降低（impaired glucose tolerance，IGT）和肝源性糖尿病的發(fā)生率雖較高[13]，而高血壓及缺血性心臟病的發(fā)生率卻較低[14，15]，可能部分與營養(yǎng)不良、內(nèi)臟脂肪組織含量減少以及血小板數(shù)量減少等因素有關(guān)。盡管動(dòng)脈硬化和肝硬化的發(fā)病同樣與年齡或病程密切相關(guān)，老年肝硬化患者糖代謝異常發(fā)生率很高（60%～80%伴有糖耐量異常，10%～15%伴有糖尿?。15]，然而其高血壓病、缺血性心臟病以及動(dòng)脈硬化性腦血管疾病的發(fā)生率卻很低[14～16]。更重要的是，尸體解剖病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化患者大血管和冠狀動(dòng)脈硬化改變的程度較無肝硬化患者程度明顯減輕[17]。此外，伴有肝硬化的糖尿病患者微血管病也較少見[15]。Tamura et al[18]研究也顯示糖尿病患者如合并乙型或丙型肝炎肝硬化，則可抑制其As的發(fā)生和發(fā)展，血小板及纖維蛋白原水平降低與此現(xiàn)象可能亦有一定的關(guān)系。目前，對(duì)于NAFLD與As的研究多見于臨床，因?yàn)榻M織學(xué)標(biāo)本難以獲得，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制的探討無法深入，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則可克服此缺點(diǎn)，有關(guān)這方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究仍鮮有報(bào)道。

我們的實(shí)驗(yàn)通過單純高脂飲食同時(shí)復(fù)制As和脂肪性肝病模型。加用CCl4的目的是觀察在肝臟損傷加重時(shí)，As的程度是否有變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示脂肪性肝硬化動(dòng)物As程度反而改善，這說明肝臟損傷加重對(duì)As可能有保護(hù)作用，也與營養(yǎng)狀況變差有關(guān)。另外，盡管CCl4組和復(fù)合模型組動(dòng)物血脂水平較正常對(duì)照組顯著升高，CCl4組動(dòng)脈IMT與正常對(duì)照組相比并無顯著性差異；復(fù)合模型組動(dòng)脈IMT較高脂飲食組略有下降，內(nèi)/中膜厚度比值顯著下降，說明當(dāng)脂肪肝發(fā)展到肝硬化階段時(shí)，盡管存在As發(fā)展的危險(xiǎn)因素，但因并存營養(yǎng)不良等因素致使As程度有所減輕。

此外，本實(shí)驗(yàn)顯示在14只復(fù)合模型組動(dòng)物中，6只在造模過程中死亡，在剩下的8只中有6只出現(xiàn)不同程度的多漿膜腔積液，提示當(dāng)發(fā)生肝硬化時(shí)，其肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率升高，肝臟相關(guān)死亡為其主要結(jié)局，而此時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)并發(fā)癥可能并不重要。

我們認(rèn)為肝硬化時(shí)盡管存在As發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，如高脂飲食和脂肪性肝炎，但因?yàn)椴⒋嬉种苿?dòng)脈硬化的相關(guān)因素以及促進(jìn)動(dòng)脈硬化的因素作用減弱，其凈效應(yīng)為As的發(fā)生和發(fā)展受阻。非酒精性脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系取決于多種因素，在不同的疾病狀態(tài)下可呈現(xiàn)出不同的結(jié)局。

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（收稿：2014-01-22）

（校對(duì)：陳從新）

Impact of carbon tetrachloride induced cirrhosis on high-fat diet related atherosclerosis in rabbits

Wei Guohua，Cai Xiaobo，Xu Zhenjie，et al.Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Putuo District，Shanghai 200060，China

Objective To investigate the effect of cirrhosis on the development of atherosclerosis in vivo. Methods Normal male New Zealand white rabbits（n=40）were randomly divided into four groups，e.g. control（n=12），high-fat （n=8），carbon tetrachloride （CCl4）（n=12）and combined treatment group （n=14）；Liver cirrhosis was induced by CCl4 injection and atherosclerosis by high fat diet（92% normal rabbit chow with 2% cholesterol and 6% lard）intake；Rabbits were sacrificed at the end of week 10 and serum aminotransferase，lipid，and fasting plasma glucose were examined and morphology changes in ascending aortas and livers were observed. Results Atherosclerosis was successfully induced by high-fat diet intake both in high-fat group and in combinational treatment group，while steatohepatitis-related cirrhosis was induced by CCl4administration and high fat diet intake in both groups；As compared with in control group，serum ALT and AST in CCl4group were increased significantly [（87.42±57.92）IU/L and （137.33±114.54）IU/L vs. （21.33±17.76）U/L and （63.67±29.06）IU/L，P＜0.05]，and significant liver steatosis，inflammation and fibrosis were also observed in CCl4-treated rabbits，but atherosclerosis were not found in ascending aortas；Serum aminotransferase，lipid and fasting plasma glucose in animals of high lipid diet were significantly higher than those in the controls（P＜0.05），in addition，significant liver steatosis，inflammation and fibrosis，and typical atherosclerosis plaques in ascending aortas were also observed in animals with high-fat diet intake；There were significant differences in serum alanine aminotransferase and intima-to-media （I/M）ratio of ascending aortas，but not in intima-media thickness（IMT）between the high fat group and the combinational treatment group. Conclusions A combination of high fat diet and CCl4aggravates liver inflammation but attenuates atherosclerosis induced by high fat diet in rabbits.

Nonalcoholic steatohepatitis；Cirrhosis；Atherosclerosis；Carbon tetrachloride隨著人們生活水平的提高以及生活方式的西化，與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。╪onalcholic fatty liver disease，NAFLD）患病率不斷上升[1～3]。NAFLD的發(fā)展過程可出現(xiàn)肝纖維化，最終可發(fā)展為肝硬化。臨床上，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）及其相關(guān)的心腦血管事件對(duì)NAFLD長(zhǎng)期預(yù)后的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肝硬化[4，5]。然而，當(dāng)NAFLD發(fā)展至肝硬化階段時(shí)，其心腦血管事件的發(fā)生率卻較低。NAFLD與As之間的確切關(guān)系及其機(jī)制尚未完全闡明。為此，本文參考相關(guān)文獻(xiàn)[6，7]，用高脂飲食和四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）注射建立脂肪性肝硬化合并As模型，旨在探討肝硬化對(duì)As發(fā)生和發(fā)展的影響。

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.013

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃973項(xiàng)目（2012CB517501）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81070322/81270491）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研基金項(xiàng)目（09140903500/10411956300）；上海市衛(wèi)生局新百人計(jì)劃項(xiàng)目（XBR2011007）

200060 上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(魏國華)；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（蔡曉波）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科（徐正婕，范建高）

魏國華，女，33歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。研究方向?yàn)橹靖闻c動(dòng)脈硬化。E-mail：weiweidark@hotmail.com

范建高，E-mail：fanjiangao@gmail.com