任濤，徐立，宦徽，劉超劉秋梅

·短篇論著·

阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者臨床觀察

任濤，徐立，宦徽，劉超劉秋梅

目的觀察阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者的臨床效果。方法140例慢性乙型肝炎患者接受阿德福韋酯片和拉米夫定治療，觀察48 w的療效。結(jié)果140例CHB患者經(jīng)聯(lián)合治療48 w后，40例（28.6%）患者在血清HBV DNA降低后出現(xiàn)反跳；72例（51.4%）降至檢測(cè)限以下；26例（18.6%）HBV DNA水平下降，但始終未陰轉(zhuǎn)；2例（1.4%）患者血清HBV DNA長(zhǎng)期維持在原水；在治療3 m時(shí)，患者血清HBV DNA和ALT水平分別為（4.11±0.97）lg拷貝/毫升和（147.01±81.33）U/L；在治療6 m時(shí)，HBV DNA和ALT水平分別為（3.52±2.04）lg拷貝/毫升和（80.07±22.35）U/L；在治療12 m時(shí)，HBV DNA和ALT水平分別為（5.01±2.88）lg拷貝/毫升和（77.34±21.02）U/L。結(jié)論阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者療效滿意。

慢性乙型肝炎；阿德福韋；拉米夫定；治療

在核苷類藥物中阿德福韋抗病毒活性較低，對(duì)于血清HBV DNA水平高者的抗病毒效果較差[1]，因而對(duì)于這類患者應(yīng)用阿德福韋不是最好的選擇。阿德福韋的優(yōu)點(diǎn)是耐藥變異率較低[2]。拉米夫定（Lamivudine）作為一種核苷類似物，國(guó)內(nèi)多數(shù)報(bào)道該藥治療慢性乙型肝炎有較好的臨床療效[3]，但長(zhǎng)期使用將導(dǎo)致耐藥變異株的出現(xiàn)[4]。阿德福韋與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生交叉耐藥的情況較少見(jiàn)[5]。在拉米夫定開(kāi)始耐藥時(shí)，患者血清病毒水平不會(huì)太高，加用阿德福韋是較好的補(bǔ)救措施。但如單藥替換拉米夫定，阿德福韋的耐藥發(fā)生率也增高，1年為18%，2年為25%。有人認(rèn)為，與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，3年內(nèi)耐藥率仍低[6]。本研究的目的是觀察阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者的療效和48 w病毒耐藥情況。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源2010年3月～2012年7月我院感染病科門(mén)診和住院收治的慢性乙型肝炎患者140例，男73例，女67例；年齡21～75歲，平均年齡（43.8±9.5）歲。其中藏族70例，漢族、彝族及其它少數(shù)民族70例。患者血清HBsAg、HBeAg、HBcAb陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性。血清抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HIV陰性，無(wú)嚴(yán)重的心、腦、腎等疾病。

1.2 治療方法所有患者均口服阿德福韋酯片（代丁，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050803，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）10 mg，1次/d；拉米夫定（賀普丁，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，葛蘭素史克）100 mg口服，1次/d。

1.3 臨床檢測(cè)采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用TL988型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV DNA定量（西安天隆科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0版醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 血清HBV DNA變化情況140例CHB患者經(jīng)聯(lián)合治療48 w后，40例（28.6%）患者在血清HBV DNA降低后出現(xiàn)反跳；72例（51.4%）降至檢測(cè)限以下；26例（18.6%）HBV DNA水平下降，但始終未陰轉(zhuǎn)；2例（1.4%）患者血清HBV DNA長(zhǎng)期維持在原水平。

2.2 療效情況見(jiàn)表1。在治療3 m后，患者ALT和HBV DNA水平開(kāi)始下降，與治療前比，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。但在治療過(guò)程中，患者血清HBeAg無(wú)顯著性變化。

表1 140例CHB患者治療療效情況

3 討論

在抗病毒治療過(guò)程中，動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者肝功能和血清HBV DNA水平，可以觀察抗病毒治療的療效，從而對(duì)繼續(xù)治療決策起指導(dǎo)作用。HBeAg陽(yáng)性說(shuō)明病毒在復(fù)制，傳染性強(qiáng)[8]。乙型肝炎患者血清HBV DNA陽(yáng)性情況與檢測(cè)試劑質(zhì)量、病毒基因變異和研究對(duì)象選擇有一定的關(guān)系。肝功能檢測(cè)從很大程度上可反應(yīng)HBeAg陽(yáng)性患者肝炎活動(dòng)程度，肝功能主要指標(biāo)常能敏感地反應(yīng)炎癥活動(dòng)情況[9]。已有文獻(xiàn)對(duì)ALT和AST進(jìn)行了研究報(bào)道[10]，多數(shù)研究表明其與病毒載量有一定的相關(guān)性。

在應(yīng)用阿德福韋酯期間發(fā)現(xiàn)其對(duì)一些低病毒載量的HBeAg陰性慢性乙型肝炎療效顯著，但對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者包括大部分高病毒載量的患者在治療中容易出現(xiàn)療效差的情況[11]。在阿德福韋酯治療期間，HBV DNA維持高復(fù)制水平是出現(xiàn)耐藥的危險(xiǎn)因素[12]。有人[13]在分析影響阿德福韋酯療效的因素時(shí)發(fā)現(xiàn)基線HBeAg陽(yáng)性、基線HBV DNA水平高、存在HBV YMDD變異、對(duì)阿德福韋酯原發(fā)性無(wú)應(yīng)答及未發(fā)生初始病毒學(xué)應(yīng)答是發(fā)生療效差的高危因素。對(duì)阿德福韋酯不應(yīng)答的患者血清病毒復(fù)制水平仍較高，繼續(xù)予以阿德福韋酯治療的療效有限，而且耐藥率逐年升高，甚至導(dǎo)致臨床治療失敗[14]。有臨床研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[15]，在HBeAg陽(yáng)性患者，阿德福韋酯治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA＜1000拷貝/毫升者分別為28%、45%、56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%，耐藥率分別為0.0%、1.6%、3.1%。阿德福韋酯治療24 w仍有61%患者HBV DNA＞1×104拷貝/毫升[14]。

我們選擇阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性的140例患者，隨訪觀察1年發(fā)現(xiàn)，治療后ALT和HBV DNA水平下降明顯，與治療前比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。在治療6 m后效果明顯。阿德福韋酯初始治療不應(yīng)答時(shí)可選擇拉米夫定聯(lián)合治療，效果較好。當(dāng)然，多藥聯(lián)合應(yīng)用治療的患者還可能發(fā)生耐藥或多重耐藥的問(wèn)題，這也是需要密切觀察的。本研究對(duì)140例HBeAg陽(yáng)性患者治療發(fā)現(xiàn)阿德福韋聯(lián)合拉米夫定的療效滿意，各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。

[1]郭明日，吳敏，張立，等.乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物與HBV DNA定量及肝功能指標(biāo)相關(guān)性研究.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（18）:2465-2466.

[2]CholongitasE，GoulisJ，AkriviadisE，eta1．HepatitisB immunoglobulin and/or nucleos（t）ide analogues for prophylaxis against hepatitis b virus recurrence after liver transplantation:a systematic review.Liver Transpl，2011，17（10）:1176-1190.

[3]胡俠，王開(kāi)鑒.聯(lián)合拉米夫定繼續(xù)治療阿德福韋酯初治HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎不應(yīng)答患者3年療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（4）:308-309.

[4]Gane EJ，Patterson S，Strasser SI，et a1．Combination of lamivudine and adefovir without hepatitis B immune globulin is safe and effective prophylaxis against hepatitis B virus recurrence in hepatitis B surface antigen-positive liver transplant candidates. Liver Transpl，2013，19（3）:268-274.

[5]鄒立新，陳蘭，魏中華，等.慢性乙型肝炎治療過(guò)程中實(shí)驗(yàn)指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（1）:64-67.

[6]任方元，李小丹.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（2）：141-144.

[7]Lok AS，Trinh H，Carosi G，et al.Efficacy of entecavir with or withouttenofovirdisoproxilfumaratefornucleos（t）ide-naive patientswithchronichepatitisB.Gastroenterology，2012，143（3）:619-628.

[8]黃利堅(jiān)，洪昱鈐，徐振興，等.阿德福韋酯治療代償期乙型肝炎肝硬化5年療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（1）：73.

[9]張建春.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療高病毒載量慢性乙型肝炎療效觀察.中華臨床感染病雜志，2012，5（3）：142-144.

[10]Güzelbulut F，Ovünc AO，Oetinkaya ZA，et al.Comparison of the efficacy of entecavir and tenofovir in chronic hepatitis B. Gastroenterology，2012，59（114）:477-480.

[11]嚴(yán)海明，陳建華，葉一農(nóng)，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者48周療效比較.實(shí)用肝臟病雜志，2013，29（7）：508-511.

[12]Dogan UB，Kara B，Gümürdülü Y，et al.Comparison of the efficacy of tenofovir and entecavir for the treatment of nucleos（t）ide-naive patients with chronic hepatitis B.Turk J Gastroenterol，2012，23（3）:247-252.

[13]宋偉泉，徐堯江，張要棟，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化二年療效比較.中華臨床感染病雜志，2012，5（3）：137-141.

[14]Keating GM．Entecavir:a review of its use in the treatment of chronichepatitisBinpatientswithdecompensatedliver disease.Drugs，2011，71（18）:2511-2529.

[15]Singal AK，F(xiàn)ontana RJ．Meta-analysis:oral anti-viral agents in adults with decompensated hepatitis B virus cirrhosis.Aliment Pharmacol Ther，2012，35（6）:674-689.

（收稿：2013-11-20）

（校對(duì)：陳宗炳）

Adefovir combined with lamivudine in treatment of patients with HBeAg-positive hepatitis B

Ren Tao，Xu Li，Huan Hui，et al.Tibet's Hospital of Chengdu Office，Chengdu 610041，China

Hepatitis B；Adefovir；Lamivudine；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.022

610041成都市西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院

任濤，男，32歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)鏡診斷與治療學(xué)研究。E-mail:rentaocd@163.com

徐立，E-mail:1074519546@qq.com