張淑娥

·短篇論著·

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效觀察

張淑娥

目的觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎96周的療效，以探討理想的初始抗病毒治療方案。方法選擇HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者86例，隨機(jī)分為單藥治療組44例和聯(lián)合治療組42例，分別給予恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，觀察96 w的療效。結(jié)果在96 w治療結(jié)束時(shí)，恩替卡韋治療患者ALT復(fù)常率、血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為95.5%、84.1%和38.6%，而聯(lián)合治療患者則分別為88.1%、42.9%（P＜0.05）和31.0%；兩組均無(wú)患者血清HBsAg轉(zhuǎn)陰。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論應(yīng)用恩替卡韋單藥治療對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎初始抗病毒治療在96 w時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率顯著優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療。

慢性乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；治療

HBV在人體持續(xù)復(fù)制可進(jìn)展為肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1，2]。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）患者處于病毒復(fù)制活躍期，具有較強(qiáng)的傳染性[3]。核苷和核苷酸類(lèi)藥物因具有明確的病毒抑制、服用方便及安全性高等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于CHB患者的臨床治療，并收到滿(mǎn)意的效果。但隨著治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，單純應(yīng)用拉米夫定的耐藥問(wèn)題和阿德福韋酯療效較差的不足逐漸顯現(xiàn)。如何選擇高效低耐藥的抗病毒方案成為CHB患者治療的關(guān)鍵。為探索HBeAg陽(yáng)性CHB初始抗病毒治療方法，為CHB患者制定更加有效的核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療方案提供充分的依據(jù)，我們應(yīng)用恩替卡韋單藥與拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者，對(duì)其臨床療效進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源所有病例均為2010年1月至2013年2月在我科住院的CHB患者86例，男70例，女16例；年齡18～65歲，平均年齡（31.27±11.09）歲。臨床診斷符合中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者血清HBV DNA≥1×105拷貝/毫升，HBsAg陽(yáng)性≥6個(gè)月，HBeAg陽(yáng)性，HBeAb陰性，血清2 ULN≤ALT≤10ULN，均未接受過(guò)核苷（酸）類(lèi)似物或干擾素治療。治療前均排除丙型、丁型肝炎或HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝細(xì)胞癌、失代償期肝病。將患者分為兩組，兩組患者年齡、性別、病情、治療前肝功能、凝血功能、HBV DNA水平經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者均同時(shí)給予護(hù)肝和降酶治療。單藥治療組給予恩替卡韋（施貴寶制藥公司）0.5 mg口服，1次/d；聯(lián)合治療組給予拉米夫定（葛蘭素史克公司）100 mg口服，1次/d，阿德福韋酯（葛蘭素史克公司）10 mg口服，1次/d，觀察96 w。

1.3 檢測(cè)方法采用美國(guó)ABI Step One Plus實(shí)時(shí)定量PCR分析儀檢測(cè)血清HBV DNA定量（中山達(dá)安，最低檢測(cè)下線為500拷貝/毫升）；采用日立7180全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血生化學(xué)指標(biāo)（北京中生檢供試劑）；采用ELISA法檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物（上?？迫A生物工程股份有限公司試劑）。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況兩組患者性別、年齡、ALT和HBV DNA比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料（±s）的比較

表1 兩組患者基線資料（±s）的比較

男/女年齡（歲）ALT（U/L）HBV DNA（lg copies/ml）恩替卡韋18/431.27±11.09166.01±82.748.76±0.62聯(lián)合治療17/432.94±10.69125.66±61.628.80±0.62

2.2 兩組患者療效的比較在治療96 w結(jié)束時(shí)，兩組療效的比較見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效（%）的比較

2.3 不良事件兩組患者在治療過(guò)程中，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，部分患者表現(xiàn)為輕度乏力、頭痛、惡心，其與用藥的關(guān)系尚難以確定。

3 討論

一般認(rèn)為，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平與肝組織炎癥活動(dòng)程度成正相關(guān)?？共《局委熆梢宰畲笙薅鹊亻L(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化的發(fā)生，延緩和減少肝功能失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間[4]。目前，臨床用于治療CHB的核苷和核苷（酸）類(lèi)藥物能有效抑制HBV DNA復(fù)制，使病毒載量下降或轉(zhuǎn)陰[5]，但仍不能徹底清除病毒，主要是由于病毒和宿主兩個(gè)方面的因素造成的。一方面，HBV復(fù)制的原始模板HBVcccDNA半衰期較長(zhǎng)，難以消除，HBV復(fù)制速度極快，產(chǎn)生的病毒顆粒量非常大，加之HBV DNA聚合酶保真度低，缺乏校正機(jī)制，致使HBV具有一定的突變率。在抗病毒藥物壓力下使野生株受到抑制，但耐藥突變株增加。另一方面，大多HBeAg陽(yáng)性伴低水平ALT升高患者存在免疫耐受現(xiàn)象，免疫清除能力低下，造成對(duì)治療藥物不應(yīng)答，HBV持續(xù)低水平復(fù)制使病情不斷進(jìn)展[6]。而而，一些效力中等、基因屏障低的藥物有較多的機(jī)會(huì)導(dǎo)致耐藥[7]，很難完成對(duì)HBV的長(zhǎng)期抑制，從而影響抗病毒效果。LAM、ETV、ADV是國(guó)內(nèi)常用的三種核苷（酸）類(lèi)似物。LAM是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的核苷類(lèi)藥物，可明顯抑制HBV復(fù)制，且作用迅速，無(wú)細(xì)胞、腎毒性，療效確切，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)極高耐藥性及病毒變異率。朱寶劍采用LAM聯(lián)合ADV治療LAM耐藥CHB患者，明顯提高了HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率[8]。ETV是新一代抗HBV藥物，為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物。它對(duì)HBV的復(fù)制有很強(qiáng)的抑制作用。體外試驗(yàn)表明[9]，ETV能夠抑制HBV聚合酶的啟動(dòng)、反轉(zhuǎn)錄和DNA依賴(lài)的DNA合成3個(gè)作用環(huán)節(jié)，因此有較強(qiáng)的抗病毒活性。Sherman[10]在針對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者的三期臨床研究中，采用ETV（0.5 mg/d）治療拉米夫定治療失效的患者，結(jié)果19%患者HBV DNA低于檢測(cè)下限，8%患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，61%患者ALT水平恢復(fù)到正常值。

本文應(yīng)用恩替卡韋單藥治療與拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者86例，比較HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，結(jié)果單藥治療組為84.1%，聯(lián)合治療組為42.9%。因此我們認(rèn)為，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎初治患者，恩替卡韋的抗病毒效果優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯。同時(shí)，以上結(jié)果還顯示：恩替卡韋雖能增加抗病毒作用，但并不增加HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換率。即沒(méi)有獲得可靠的停藥終點(diǎn)。慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應(yīng)根據(jù)患者病情，給予個(gè)體化的治療方案。目前，大多數(shù)傳染病學(xué)專(zhuān)家主張長(zhǎng)時(shí)間治療，尚無(wú)明確的治療終點(diǎn)。恩替卡韋單藥與拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎是否會(huì)產(chǎn)生耐藥，有待進(jìn)一步觀察和監(jiān)測(cè)。

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（收稿：2014-04-30）

（校對(duì)：陳宗炳）

Comparison of efficacy and safety of entecavir to lamivudine and adefovir combination in treatment of patients with HBeAg-positive hepatitis B

Zhang Shue.Third People’s Hospital，Jiaozuo 454172，Henan Province，Chine

Hepatitis B；Entecavir；Lamivudine；Adefovir；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.020

454172河南省焦作市第三人民醫(yī)院三病區(qū)

張淑娥，女，49歲，副主任醫(yī)師。主要從事肝病的診斷與治療學(xué)研究。E-mail:zse3923133@126.com