邢蘭蘭，陳松，李亞明

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學科，遼寧 沈陽110001）

分化型甲狀腺癌（diff erentiated t hyr oid cancer，DTC）包括乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和 濾 泡 狀 癌 （f ollicular t hyr oid cancer，F(xiàn)TC），占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，其中PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的75%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，盡管多數(shù)PTC患者預后較好，但仍有一些PTC患者易早期復發(fā)和死亡［1］，因此探討影響PTC復發(fā)的危險因素具有重要意義。本文回顧2011年1月至2013年3月于本院就診的PTC患者的臨床資料，分析PTC術后復發(fā)的影響因素，為PTC的治療及預防復發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年1月1日至2013年3月30日就診69例乳頭狀甲狀腺癌術后患者，手術日期為1997年1月1日至2013年1月30日，患者納入標準：所有患者均于本院行甲狀腺彩超、甲狀腺功能測定、甲狀腺球蛋白（t hyr oglobulin，Tg）及抗體測定，且于未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，甲功檢查3次或以上。所有患者均符合納入標準且臨床資料完整。術后復發(fā)患者31例（復發(fā)組），其中男12例，女19例；首診年齡7～71歲，平均40.65±14.26歲；手術方式為甲狀腺全切20例，次全切11例。未復發(fā)者38例（未復發(fā)組），其中男6例，女32例；首診年齡22～69歲，平均39.79±11.99歲；手術方式為甲狀腺全切19例，次全切19例。PTC患者手術或手術并清甲治療后3～6個月以上，通過促甲 狀 腺 激 素 （thyroid sti mulating hor mone，TSH）刺激下Tg水平聯(lián)合頸部超聲、131I全身顯像、肺部CT判斷PTC術后是否復發(fā)。隨訪方式為門診及電話方式，隨訪時間為3個月～14年。

1.2 方法

采用回顧性分析，對術后復發(fā)與未復發(fā)患者性別、年齡、腫瘤大小、手術方式、術后未停服左旋甲狀腺素時TSH抑制程度、術后是否行清甲治療行單因素分析，并用多因素Logistic回歸方法分析其危險因素。根據(jù)2009年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南腫瘤T分期，腫瘤直徑按≤2 c m、≤4 c m且＞2 c m、＞4 c m分期，按腫瘤最大徑≤2 c m和＞2 c m分為兩組分析。ATA和歐洲甲狀腺協(xié)會（ETA）指南建議甲狀腺癌高?；颊吆椭形；颊叱跗赥SH抑制＜0.1 mIU／L，故按＜0.1 mIU／L、≥0.1 mIU／L分為兩組分析，TSH為手術后或手術并清甲治療（131I清除甲狀腺癌術后殘留甲狀腺組織）后多次本院檢測TSH平均值。按術后是否行清甲治療分為兩組分析，清甲治療劑量為3.7 GBq（100 mCi）。對兩組患者首次手術后復發(fā)和轉移的危險度進行分析，危險度分層按2009年ATA指南分為低危組、中危組和高危組。

表1 復發(fā)組與未復發(fā)組臨床資料Table 1Recurrence gr oup and non-recurrence group clinical data

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，TSH抑制程度的單因素分析采用t檢驗及χ2檢驗，可能的影響因素單因素分析采用χ2檢驗，危險因素分析采用多因素Logistic回歸向前步進法進行分析，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic cure，ROC 曲線）及采用約登指數(shù)法探討TSH的合適界值。檢驗水準α＝0.05，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PTC術后復發(fā)的單因素分析

PTC術后的單因素分析結果列于表2?；颊呤状问中g后復發(fā)和轉移的危險度，二組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.919，P＝0.232）。PTC術后復發(fā)與患者年齡、手術方式無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而與性別、腫瘤大小、術后TSH抑制程度、術后是否清甲治療有統(tǒng)計學意義（p＜0.05），男性、腫瘤越大、術后TSH 值較高、術后未行清甲治療的患者復發(fā)率較高（p＜0.05）。

2.2 TSH平均值分析

未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，復發(fā)組TSH平均值為（0.68±0.76）mIU／L，未復發(fā)組 TSH平均值為（0.11±0.12）mIU／L，差異有統(tǒng)計學意義（t＝4.084，P＝0.000 3）。通過SPSS17.0軟件繪制ROC曲線（圖1），曲線下面積為0.873，面積的95%可信區(qū)間是（0.79，0.96），不包括0.5，TSH值用于評價腫瘤復發(fā)有顯著意義。根據(jù)ROC曲線統(tǒng)計輸出結果中各可能臨界點靈敏度和特異性計算約登指數(shù)，以約登指數(shù)最大的界點為臨界點，確定本組資料TSH抑制程度評價腫瘤復發(fā)的臨界點為0.225 3 mIU／L，該點靈敏度為0.742，特異性為0.895，約登指數(shù)最大。

2.3 PTC術后復發(fā)Logistic回歸分析

PTC術后復發(fā)危險因素Logistic回歸分析列于表3。以PTC復發(fā)為因變量、可能的影響因素為自變量進行Logistic回歸分析，最后進入方程的因素為腫瘤大小、TSH平均值、術后清甲治療。腫瘤最大徑＞2 c m、術后行TSH抑制治療過程中TSH值較高是腫瘤復發(fā)的危險因素，術后清甲治療是腫瘤復發(fā)的保護因素。

表2 PTC術后的單因素分析Table 2Univariate analysis of postoperative PTC

表3 PTC術后復發(fā)危險因素Logistic回歸分析Table 3PTC recurrence Logistic regression analysis of risk f actors

圖1 TSH值判斷PTC術后復發(fā)的ROC曲線Fig.1The ROC curve of TSH value judgments PTC recurrence

3 討論

PTC術前檢查，如甲狀腺核素掃描、CT、MRI和病理組織學檢查尚不能完全檢測甲狀腺癌病灶范圍及有無淋巴結轉移，加上甲狀腺解剖結構復雜及術者經(jīng)驗影響，無法做到徹底清掃，導致PTC術后復發(fā)率高［2］。有研究表明［3］，對分化型甲狀腺癌患者隨訪30年，發(fā)現(xiàn)近30%的患者復發(fā)，因此評估患者的術后復發(fā)因素非常重要。許多研究都已表明，PTC的復發(fā)與性別、年齡、腫瘤大小、診斷時是否有淋巴結轉移、手術方式、是否行頸部淋巴結廓清及術后是否行131I清甲治療等多種因素有關，但對于某些因素研究結論尚不一致。

（1）PTC術后復發(fā)與性別的關系。性別對于PTC術后復發(fā)及生存率的影響目前仍存在爭議。有研究［4］表明，甲狀腺癌患者中，男性較女性復發(fā)率高，預后差，其原因可能是男性患者中髓樣癌較女性患者中多發(fā)，但并未提及PTC患者中男女之間的差異。也有研究［5－6］表明性別對分化型甲狀腺癌復發(fā)無明顯影響。本研究單因素分析表明，男性較女性復發(fā)率高，但Logistic多因素分析顯示男性并不是PTC復發(fā)的危險因素，可能與單因素分析未考慮其他因素的影響有關。

（2）PTC術后復發(fā)與年齡及手術方式的關系。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PTC患者首診年齡可影響其復發(fā)及預后，≥45歲是PTC患者術后復發(fā)的危險因素［5，7－8］，老年人（＞60歲）腫瘤相關的死亡率明顯升高。本研究分析PTC術后復發(fā)與年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），尚需擴大病例數(shù)進一步證實。對于手術方式，2009年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指出，對已確診甲狀腺癌的患者（細針穿刺細胞學檢查或冰凍病理學報告證實），如果結節(jié)直徑大于1 c m，應行雙葉甲狀腺全切除術或近全切除術［2］。國外有研究發(fā)現(xiàn)術后清甲治療與未清甲治療、甲狀腺全切除術與次全切除術對復發(fā)的影響有明顯的統(tǒng)計學差異（P＝0.000 3，P＝0.002）［13］。但目前對甲狀腺癌手術方式與術后復發(fā)的關系仍存在爭議，國內(nèi)也有研究表明，手術方式對分化型甲狀腺癌的復發(fā)無影響［14］。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術與次全切除術之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），與國外文獻尚不一致，可能與國內(nèi)外科術者對術式的選擇有關。

（3）PTC術后復發(fā)與腫瘤大小及術后是否清甲治療的關系。研究表明，腫瘤最大徑≥4 c m、多中心性癌灶及頸部淋巴結轉移的機會越大，造成手術難以徹底清掃，導致復發(fā)率增加［9］。本研究以腫瘤最大徑2 c m為界，單因素分析顯示腫瘤最大徑＞2 c m與≤2 c m兩組間差異有統(tǒng)計學意義，Logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑進入方程，原發(fā)腫瘤較大者更易復發(fā)，與文獻一致［10－11］。PTC術后131I清甲不僅有利于通過血清Tg和131I全身顯像監(jiān)測疾病進展，并且清甲后的131I全身顯像、單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）／CT融合顯像等有助于對PTC進行再分期，尚可能治療潛在的PTC病灶。Mazzaferri等［12］研究了首次治療時無遠端轉移的患者，術后經(jīng)131I清甲的腫瘤復發(fā)和死亡率明顯低于僅行甲狀腺素替代治療或未行任何治療者，回歸分析表明甲狀腺剩余組織131I清除是降低腫瘤復發(fā)和死亡的獨立變數(shù)。本研究單因素顯示術后清甲組與未清甲組間有明顯統(tǒng)計學差異（P＝0.000 05），術后未清甲患者明顯較術后清甲患者易復發(fā)，多因素分析也表明術后清甲治療是PTC患者的保護因素，可見術后行清甲治療可能降低PTC患者的復發(fā)。

（4）PTC術后復發(fā)與未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下TSH抑制程度的關系。

分化型甲狀腺癌術后TSH抑制治療已成為其治療過程非常重要的一部分，而對于其抑制程度美國和歐洲臨床指南尚未達成共識，而國內(nèi)尚無臨床指南。Hovens等［15］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當TSH抑制到＜0.1 mI U／L時，與TSH≥1 mI U／L相比較，分化型甲狀腺癌的復發(fā)率、轉移率顯著降低，TSH 在0.1～0.4 mIU／L時，癌腫的相關死亡和復發(fā)沒有明顯差異，而TSH＞2 mIU／L時則與癌腫的相關死亡和復發(fā)相關。也有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌術后TSH抑制治療患者中，與TSH長期維持在1 mIU／L或更高水平相比，TSH抑制到≤0.05 mIU／L水平的患者有更低的復發(fā)率［16］。探討TSH抑制程度對于判斷PTC術后復發(fā)的分界值，繪制了ROC曲線，曲線下面積為0.873，TSH值對評價PTC術后復發(fā)比較準確，TSH抑制程度評價腫瘤復發(fā)的臨界點為0.225 3 mIU／L，且本研究分析復發(fā)組與未復發(fā)組間患者復發(fā)和轉移危險度無統(tǒng)計學差異，可見，術后未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下，如采用TSH＝0.225 3 mIU／L做為腫瘤復發(fā)的界值，其靈敏度為0.742，特異性為0.895。本研究單因素分析，復發(fā)組與未復發(fā)組間TSH抑制程度有顯著差異（P＝0.000 3），且TSH≥0.1與TSH＜0.1兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000 01），TSH＜0.1 時復發(fā)率較低，與Hovens等［15］的觀點相同。對于TSH＜0.1的亞組分析，尚需擴大樣本量進一步分析。本研究屬回顧性分析，數(shù)據(jù)量偏小，大樣本的、前瞻性的研究將更有意義。

4 小結

本研究中，單因素和多因素分析均顯示腫瘤大小、術后TSH抑制程度、術后是否行清甲治療為可能影響腫瘤復發(fā)的因素，綜合上述結論，PTC患者如術后常規(guī)行清甲治療、無明顯禁忌時TSH抑制到較低的程度可能降低腫瘤的復發(fā)。

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