陳渝軍，汪洋，劉茂昌，張華年

(武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心，武漢 430016)

對(duì)1例抗癲 藥致昏迷的臨床藥學(xué)分析

陳渝軍，汪洋，劉茂昌，張華年

(武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心，武漢 430016)

通過(guò)對(duì)1例兒童癲 患者聯(lián)用拉莫三嗪和丙戊酸致昏迷的分析,探討臨床藥師利用治療藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)在診治過(guò)程中發(fā)揮的作用。結(jié)合具體病例,臨床藥師檢測(cè)患兒血清藥物濃度,建議調(diào)整用藥方案。幫助臨床醫(yī)師明確了藥物中毒的診斷,協(xié)助了臨床治療。臨床藥師應(yīng)充分利用藥學(xué)技術(shù)優(yōu)勢(shì),為臨床合理用藥提供保障。

拉莫三嗪；丙戊酸；臨床藥師；治療藥物監(jiān)測(cè)；癲 ；不良反應(yīng)

癲 (epilepsy,EP)是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電,導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病,兒童是該病的高發(fā)群體。目前抗癲 治療的手段大致分為藥物治療、手術(shù)治療以及神經(jīng)調(diào)控治療三類,其中藥物治療常作首選,但由于抗癲 藥物(antiepileptic drugs, AEDs)普遍存在治療窗窄、毒副作用大等特點(diǎn),因此利用治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)手段實(shí)施個(gè)體化給藥是保證患兒獲取最佳療效和最低風(fēng)險(xiǎn)的必要手段?，F(xiàn)介紹1例臨床藥師利用TDM協(xié)助臨床診斷和解救拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸抗癲 治療致昏迷的病例,以此探討TDM在臨床藥學(xué)工作中的重要性。

1 病例介紹

患兒,男,10歲6個(gè)月,體質(zhì)量19 kg。主訴“間斷抽搐7年,持續(xù)發(fā)熱4 d,昏迷2 d”,門診以“昏迷原因待查:中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？驚厥持續(xù)狀態(tài)”收入院。入院3 d前出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達(dá)39.6℃,無(wú)寒戰(zhàn),無(wú)咳嗽,有口腔潰瘍。于當(dāng)?shù)卦\所就診,予喜炎平、阿洛西林治療2 d,無(wú)好轉(zhuǎn),仍發(fā)熱,2 d后出現(xiàn)抽搐,表現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽動(dòng),雙眼凝視,上翻,顏面發(fā)紺,持續(xù)不能緩解,約1 h余,一直處昏迷狀態(tài),于當(dāng)?shù)刂行尼t(yī)院住院治療2 d,仍繼續(xù)服用AEDs,其他用藥不詳。入院體檢:體溫38.7℃,呼吸20次·min-1,脈搏140次·min-1,血壓84/46mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。面容正常,深昏迷,皮膚彈性正常,未見皮疹,皮下無(wú)出血,全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大,鞏膜無(wú)黃染,雙瞳對(duì)光反射正常。咽充血,咽峽部及口腔頰黏膜可見皰疹,雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。呼吸音清晰,心律齊,心音有力,心臟各聽診區(qū)均未聞及雜音。腹部外形正常,全腹柔軟,肝脾未腫大。四肢未見異常,活動(dòng)無(wú)受限,各關(guān)節(jié)未見異常,活動(dòng)無(wú)受限,昏迷狀態(tài),腹壁反射減弱,雙側(cè)膝腱反射減弱,布氏征、克氏征均陰性。既往史:患兒無(wú)肝病史,7年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐,表現(xiàn)嘔吐白沫,雙手握拳,四肢強(qiáng)直抽動(dòng),雙眼上翻,凝視,顏面發(fā)紺,持續(xù)數(shù)分鐘至半小時(shí)不等,每次發(fā)作性質(zhì)相同,不伴發(fā)熱。先后于北京、上海、武漢等地就診,診斷為癲 。曾口服托吡酯、奧卡西平,效果欠佳,仍有間斷抽搐。2年前開始并一直口服丙戊酸鈉(湖南省湖中制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H43020874,規(guī)格:每片0.2 g)每次0.2 g,tid,拉莫三嗪(葛蘭素史克公司,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):H20080522,規(guī)格:每片50 mg)每次125 mg,bid,香草醛片(中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H32025802,規(guī)格:每片0.2 g)每次0.4 g,bid。抽搐明顯好轉(zhuǎn),偶有小抽搐,表現(xiàn)雙手不能持物,持續(xù)數(shù)秒鐘好轉(zhuǎn),無(wú)意識(shí)改變。入院初步診斷為“昏迷原因待查:中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？驚厥持續(xù)狀態(tài)、癲 ”。

2 診治過(guò)程

實(shí)驗(yàn)室及其他檢查結(jié)果:血?dú)夥治稣?B型鈉尿肽前體PRO-BNP測(cè)定(熒光免疫法)NT-proBNP 2 399 pg·mL-1,示心功能衰竭。腦脊液常規(guī):糖定性陽(yáng)性,顏色為無(wú)色,濁度為透明,蛋白定性為弱陽(yáng)性,白細(xì)胞計(jì)數(shù)9×106·L-1,可見紅細(xì)胞；腦脊液生化:氯化物164.7 mmol·L-1,糖5.17 mmol·L-1,蛋白含量0.69 g·L-1,氯化物升高；腦脊液清蛋白測(cè)定(免疫測(cè)定法)結(jié)果為382.00 mg·L-1,稍高。尿常規(guī)示尿蛋白弱陽(yáng)性,其余均陰性。血沉正常,超敏C-反應(yīng)蛋白60.70 mg·L-1。血氨濃度18 μmol·L-1,正常。腦電圖異常,表現(xiàn)為彌漫性慢波,周期性放電傾向。頭顱CT示腦溝寬,胸片示兩肺紋理增強(qiáng)、增多,呈肺間質(zhì)浸潤(rùn)改變,未見實(shí)質(zhì)性浸潤(rùn)。經(jīng)頭孢呋辛等抗感染、神經(jīng)節(jié)苷脂護(hù)腦、甘露醇脫水及護(hù)心護(hù)肝等對(duì)癥治療,繼續(xù)服用藥物抗癲 治療。入院8 h前后血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜變化情況見表1。

表1 兩次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

實(shí)驗(yàn)室結(jié)果示重度肝損害、腎衰竭、心肌受損嚴(yán)重、凝血功能障礙。治療8 h后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果示肝功能損害進(jìn)一步加重,腎衰竭、有透析指征,心肌損害進(jìn)一步加重,凝血功能障礙稍有緩解。入院第1天臨床藥師參與會(huì)診,建議監(jiān)測(cè)抗癲 藥物血藥濃度,EP持續(xù)狀態(tài)及藥物中毒待排除。第2天臨床藥師參與會(huì)診,根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染暫可排除,實(shí)驗(yàn)室測(cè)得丙戊酸血藥濃度為113.2 μg·mL-1(有效推薦濃度范圍50～100 μg·mL-1),由于該結(jié)果是停藥1 d后濃度仍超標(biāo),遂明確診斷為丙戊酸中毒,建議先停用丙戊酸鈉、香草醛片,繼續(xù)按原量服用拉莫三嗪并檢測(cè)其濃度,視EP控制情況再調(diào)整拉莫三嗪用量,在患兒的肝、腎衰竭和心肌損害得到糾正后再考慮調(diào)整抗EP治療用藥方案,第3天臨床醫(yī)生考慮抗癲藥物的影響,暫時(shí)停用拉莫三嗪,同時(shí)建議患兒行血液透析治療,家長(zhǎng)拒絕,要求出院,已告知家長(zhǎng)患兒病情未痊愈,可能加重引起生命危險(xiǎn)導(dǎo)致死亡,家長(zhǎng)仍要求出院,并表示一切后果自負(fù),予以辦理出院。

3 討論

3.1 臨床藥師思路 該病例雖是一份不完整的案例,但仍然可以為今后的治療和診斷提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。該病例實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果排除患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,多考慮藥物導(dǎo)致昏迷。

患兒服用藥物中以丙戊酸致昏迷較常見,該藥說(shuō)明書提示,在出現(xiàn)不明原因的昏睡和嘔吐或者精神狀態(tài)改變的患者中應(yīng)該考慮出現(xiàn)高血氨癥腦病(valproate-inducedhyperammonemiaencephalopathy, VHE)的可能。有報(bào)道丙戊酸腦病是一種臨床上少見的AEDs的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),所報(bào)道的病例均伴有血氨水平增高,而無(wú)肝損害證據(jù),通常發(fā)生在丙戊酸開始治療或聯(lián)用其他AEDs數(shù)天或數(shù)周內(nèi)[1-3],亦有用藥20年發(fā)生腦病的報(bào)道[4],與藥物劑量無(wú)關(guān),停藥后腦病癥狀及腦電圖異常很快恢復(fù)至正常。該患兒血氨并無(wú)升高,腦電圖表現(xiàn)為彌漫性慢波,而文獻(xiàn)報(bào)道有部分血氨正常者仍有出現(xiàn)丙戊酸腦病[5],丙戊酸導(dǎo)致患兒昏迷的可能性不能排除。

丙戊酸亦可產(chǎn)生肝、腦毒性反應(yīng)致意識(shí)障礙[6]。腦毒性[1]致神經(jīng)功能紊亂,出現(xiàn)嗜睡或木僵、昏迷、高熱,體檢可見嚴(yán)重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等,該患兒從體檢無(wú)腦損害及瞳孔改變等可排除丙戊酸致腦毒性反應(yīng)。

丙戊酸說(shuō)明書提示,有非常罕見嚴(yán)重肝功能損傷包括致死性的病例報(bào)道。在大多數(shù)病例中,肝損害在治療頭6個(gè)月里出現(xiàn)。兩例嚴(yán)重肝損害報(bào)道中,正常劑量下患者均示鞏膜或眼瞼黃染,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartale aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)、直接膽紅素(bilirubin direct,D-BiL)均明顯上升[7-8]。該例患兒鞏膜無(wú)黃染,ALT、AST上升顯著,肝功能損害嚴(yán)重。另一方面,該患兒口服丙戊酸,一日31.6 mg·kg-1,劑量偏大,測(cè)丙戊酸濃度為113.2 μg·mL-1。綜上所述,不排除丙戊酸導(dǎo)致患兒肝功能損傷的可能。

3.2 監(jiān)測(cè)AEDs血藥濃度 臨床藥師參與會(huì)診,建議監(jiān)測(cè)丙戊酸及拉莫三嗪的血藥濃度監(jiān)測(cè)。但醫(yī)生與藥師的溝通還有所欠缺,最終醫(yī)生只考慮了監(jiān)測(cè)丙戊酸的血藥濃度,是因?yàn)獒t(yī)生在以前的診治過(guò)程中接觸過(guò)丙戊酸中毒的病例,對(duì)此有了深刻的了解,但對(duì)拉莫三嗪未曾接觸,因此未同時(shí)監(jiān)測(cè)拉莫三嗪的血藥濃度。

拉莫三嗪作為新一代廣譜、易耐受的抗癲 藥而備受推崇,但該藥說(shuō)明書提示,不良反應(yīng)中皮疹發(fā)生率高達(dá)10%,也有報(bào)吿認(rèn)為皮疹是過(guò)敏綜合征的一部分,伴有多種形式的全身癥狀,包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別；罕見彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明顯,注意過(guò)敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴腺病)是十分重要的。該患兒拉莫三嗪用量為一日6.6 mg·kg-1,超過(guò)推薦范圍,很可能導(dǎo)致拉莫三嗪中毒。另一方面,拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)合服用可使拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍,可能增加抗癲 藥高敏綜合征(antiepilepticdrug hypersensitivity syndrome,AHS)的發(fā)生率[9-10]。拉莫三嗪導(dǎo)致患兒中毒并發(fā)生AHS不能排除。

3.3 該病例的不完整性原因分析 包括未檢測(cè)拉莫三嗪的血藥濃度,以及時(shí)獲取更多更有力的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)醫(yī)生的用藥及更有效更及時(shí)地對(duì)患兒進(jìn)行診治。導(dǎo)致未及時(shí)監(jiān)測(cè)拉莫三嗪的血藥濃度,一方面在于醫(yī)生的認(rèn)識(shí)不足,另一方面也是因?yàn)樗帋熀歪t(yī)生的溝通不足。在這方面藥師應(yīng)作出更多的努力,在醫(yī)生有所疑惑時(shí)應(yīng)為醫(yī)生提供相應(yīng)的文獻(xiàn)和資料供醫(yī)生參考,更應(yīng)該提供有效的數(shù)據(jù)讓醫(yī)生相信并采用。

3.4 臨床藥師與醫(yī)師的溝通過(guò)程 在該病例中,患兒初步診斷“昏迷原因待查:中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？驚厥持續(xù)狀態(tài)、癲 ”,腦脊液常規(guī)、生化等檢查排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,丙戊酸血藥濃度檢測(cè)結(jié)果也排除了癲導(dǎo)致的驚厥持續(xù)狀態(tài),臨床藥師根據(jù)檢查結(jié)果,協(xié)助臨床明確診斷為藥物中毒,先停用了丙戊酸鈉和香草醛片,后暫時(shí)停用了拉莫三嗪,并建議患兒血液透析治療,總的方向是對(duì)的。通過(guò)對(duì)該病例的分析可見,丙戊酸中毒可以確定,但拉莫三嗪導(dǎo)致中毒也不能排除。醫(yī)生當(dāng)初因?yàn)閷?duì)拉莫三嗪接觸不多、認(rèn)識(shí)不足忽略了檢測(cè)拉莫三嗪的血藥濃度并考慮其不良反應(yīng),但臨床藥師次日通過(guò)電子病歷平臺(tái)監(jiān)護(hù)患兒病情及用藥情況后及時(shí)有效地與醫(yī)生溝通,建議加測(cè)患兒拉莫三嗪血藥濃度,醫(yī)生也欣然同意,可惜家長(zhǎng)要求出院,未能監(jiān)測(cè)。這可能是由于家長(zhǎng)心情迫切,對(duì)病情短時(shí)間內(nèi)未明顯改善缺乏耐心,從另一方面講,臨床的及時(shí)診斷及治療,能讓家長(zhǎng)樹立對(duì)患兒進(jìn)一步治療的信心和決心。

4 結(jié)束語(yǔ)

從本例診斷及治療過(guò)程中可知,患兒藥物中毒的臨床表現(xiàn)與某些疾病的急性期癥狀較難以區(qū)別,容易影響臨床診斷,延誤搶救時(shí)間。TDM雖然能很好的協(xié)助臨床解決藥物中毒的相關(guān)問(wèn)題,提供診斷線索,而臨床藥師與醫(yī)生的溝通也相當(dāng)重要,有效的溝通會(huì)使治療少一些盲目性,多一些科學(xué)性。同時(shí),醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)作為臨床醫(yī)師和臨床藥師的橋梁,拉近了臨床藥師與臨床醫(yī)生的距離,為開展臨床藥學(xué)工作提供了一個(gè)很好的平臺(tái),臨床藥師應(yīng)充分利用,協(xié)助臨床醫(yī)師,為臨床診斷提供信息及幫助,為合理用藥提供有力保障。對(duì)此病例,臨床藥師在此建議癲 患兒在服用藥物期間一定要重視血藥濃度及肝腎功能監(jiān)測(cè),同時(shí)注意體重的變化并及時(shí)調(diào)整藥物的劑量；注意藥物的相互作用及不良反應(yīng)等。

[1] 崔榮周,詹彥,謝延風(fēng),等.丙戊酸鈉致高血氨癥腦病性意識(shí)障礙(附5例報(bào)告)[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2011,37(7):430-432.

[2] 王子高,張建峰,鄔軍鋒,等.丙戊酸鈉腦病1例報(bào)告[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,24(6):407.

[3] 張彤,楊學(xué)軍,董可輝.丙戊酸鈉腦病1例報(bào)道[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2008,43(9):717-718.

[4] O’NEILL M,DUBREY R W,CROCOTTMASON R M.Valproate encephalopathy and hyperammonemia[J].Postgrad Med J,2002,78:316.

[5] 陳冬霞.丙戊酸腦病5例分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2011,14(22):58-59.

[6] HAMER H M,KNAKE S,SCHOMBURG U.Valproateinduced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate[J].Neurology,2000,54(1):230-232.

[7] 凌藝蘭.丙戊酸鈉片致嚴(yán)重肝功能損害1例[J].中國(guó)藥業(yè),2010,19(24):30.

[8] 張交生,李冰,林素芳,等.常規(guī)劑量口服丙戊酸鈉引起嚴(yán)重肝損害1例[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2009,32(25): 77-78.

[9] MANSUR A T,PEKCAN YASAR S,GOKTAY F.Anticonvulsant hypersensitivity syndrome:clinical and laboratory features[J].Int J Dermatol,2008,47(11):1184-1189.

[10] MOHAMED R,NADEEM H.Anticonvulsant hypersensitivity syndrome from addition of lamotrigine to divalproex[J].Am J Psychiatry,2005,162(9):1021-1024.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.036

[本欄目由拜耳醫(yī)藥保健有限公司協(xié)辦]

R969.3;R742.1

A

1004-0781(2014)04-0527-03

2013-07-19

2013-11-22

陳渝軍(1970-),女,湖北武漢人,副主任藥師,學(xué)士,從事臨床藥學(xué)及藥檢工作。電話:027-82433462,E-mail：cyjyj2005@163.com。