覃禮堂,劉樹深,莫凌云(1.桂林理工大學廣西礦冶與環(huán)境科學實驗中心,廣西 桂林 541004；2.桂林理工大學環(huán)境科學與工程學院,廣西 桂林 541004；3.同濟大學環(huán)境科學與工程學院長江水環(huán)境教育部重點實驗室, 上海 200092)

改進的整合加和模型INFCIM及其應用于混合物毒性預測

覃禮堂1,2,3,劉樹深3*,莫凌云1,2(1.桂林理工大學廣西礦冶與環(huán)境科學實驗中心,廣西 桂林 541004；2.桂林理工大學環(huán)境科學與工程學院,廣西 桂林 541004；3.同濟大學環(huán)境科學與工程學院長江水環(huán)境教育部重點實驗室, 上海 200092)

目前,準確預測混合物毒性仍然面臨著挑戰(zhàn), 為改進現(xiàn)有整合加和模型INFCIM,將該模型中“濃度=濃度+效應”形式修改為更加科學合理的“濃度=濃度+濃度”形式.利用分子電性距離矢量(MEDV)表征混合物組分的分子結構,以模糊數(shù)學中的隸屬函數(shù)表征混合物組分的相似性和相異性,從而構建新的整合加和模型.利用6組六元混合物(共72個樣本)驗證模型的預測能力,結果表明,改進的模型能夠準確預測無相互作用混合物毒性.在改進的模型中,利用多組混合物作為校正集,克服了INFCIM模型僅使用少量混合物數(shù)據(jù)作為校正集的缺點,使之更加可靠和具有代表性.

濃度加和；獨立作用；化學混合物；農(nóng)藥

人類暴露于不同來源的大量化學品[1],通過實驗測定化學混合物所有可能的組合是不實際和不可行的[2].數(shù)學模型在混合物毒性預測中起著重要的作用,濃度加和(CA)[3]和獨立作用(IA)[4]是常用的2個參考模型.這2個模型利用混合物組分的濃度-響應信息,預測整體混合物毒性.然而,研究表明CA和IA模型有可能低估或高估混合物毒性[5].CA和IA模型僅適用于無相互作用混合物,對于具有相互作用(協(xié)同或拮抗)混合物,這2個模型的預測結果偏離了實際觀測的濃度-效應數(shù)據(jù).CA模型假設混合物組分具有完全相同的作用機理(MOA)或相同的作用位點,IA模型假設混合物組分具有完全不同的 MOA或不同的作用位點.實際環(huán)境混合物的各組分之間的相互作用復雜多樣,一些組分可能具有相似 MOA,另一些組分則具有相異 MOA.應用單一的傳統(tǒng)毒性評估模型如CA和IA只能評估相似MOA和相異MOA的特殊化學混合物.Cedergreen等[5]的研究結果表明,在158個二元化學混合物中,超過半數(shù)的化學混合物不能被CA和IA模型準確預測.2階段預測(TSP)方法[6]只適合于混合物組分的 MOA明確已知的情況,而大多數(shù)化學品的MOA未知,也不可能將所有化學品分為相似和相異MOA[7].關于MOA仍然需要建立更加廣泛和綜合的分類方案[8].Qin等[9]利用多元線性回歸方法,基于CA和IA模型建立了新的整合加和模型 ICIM,并利用多組混合物數(shù)據(jù)集加以驗證模型的預測能力.Mwense等[10-11]提出一種混合物毒性預測方法,基于分子描述符和模糊集理論表征混合物組分的相似性和相異性,建立了整合模糊濃度加和-獨立作用模型(INFCIM)用于評估混合物毒性.該方法首先利用模糊集理論的隸屬函數(shù)表征混合物組分的相似性和相異性,將相似性和相異性系數(shù)分別乘以 CA和 IA模型,建立INFCIM 模型.然而,該模型是一個“濃度=濃度+效應”等式,這本身就相當武斷,是不科學的.在這種情況下的相似性與相異性系數(shù)的物理意義及與結構相似性的關系是否真正存在的問題,就需要更深入的研究與更多更廣泛的混合物實例加以證明.

為此,本研究目的是改進 INFCIM 模型為更加科學的形式:“總濃度=CA預測濃度+IA預測濃度”,利用改進后的模型,預測6種不同農(nóng)藥組成 6組六元混合物的毒性.此外,為了讓模型具有真正的預測能力,利用均勻實驗設計科學有效安排的混合物實驗作為多個校正集,并應用等效應濃度比混合物來檢驗所建模型的預測能力.

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)集

利用 6組多元混合物的毒性數(shù)據(jù)[12]驗證改進模型的預測能力.該數(shù)據(jù)集以 6個農(nóng)藥即敵敵畏、除草定、敵草快、環(huán)嗪酮、撲滅通和西草凈等為混合物組分,共設計了4組六元均勻設計固定濃度比(UDCR)混合物和2組六元等效應固定濃度比(EECR)混合物射線[12].

1.2 分子結構表征

利用分子電性距離矢量(MEDV)方法[13-14]表征混合物組分的分子結構,獲得每個化合物的MEDV分子結構描述符,并利用MEDV描述符計算混合物組分的相似性和相異性系數(shù).

1.3 模糊集隸屬函數(shù)

由于經(jīng)典集合理論只能表示具有明確外延的概念,它不能表示模糊概念,也就是說元素要么屬于或要么不屬于一個集合.而模糊集合[15]可以定量地表征模糊概念和模糊現(xiàn)象,它把經(jīng)典集合中的隸屬關系加以擴充,使元素對集合的隸屬程度由只能取0和1值推廣到可以取0～1之間的任意一數(shù)值[10].

“相似”和“相異”概念描述混合物組分的MOA也是一個模糊概念,因此可用模糊隸屬函數(shù)定量地表征混合物組分 MOA的相似性和相異性.目前化合物MOA缺乏的情況下,幾乎不可能完全獲得混合物組分的 MOA.因此,混合物組分 MOA的相似性和相異性可認為一個模糊概念,通過隸屬函數(shù)表征混合物組分 MOA的相似性和相異性,相關隸屬函數(shù)如下.高斯隸屬函數(shù):Z-隸屬函數(shù):

式中:y為隸屬度,χ為分子之間距離,c為分子之間距離的平均值,σ為標準偏差,χ1和χ0為Z-隸屬函數(shù)斜率的起點和終點.在混合物研究中,等式(1)的參數(shù)c和等式(2)的參數(shù)χ1設為0,表明兩兩分子之間距離為 0,分別對應相似性為 1和相異性為 0.因此,僅需要優(yōu)化高斯函數(shù)的標準偏差σ和Z-隸屬函數(shù)的參數(shù)χ0.

1.4 改進INFCIM模型

INFCIM數(shù)學表達式為:

式中:ECχ,mix為混合物在 χ%效應下對應的濃度;αsim和αdis分別是相似性和相異性系數(shù);pi為混合物組分的摩爾濃度比.ECχ,i為第i個組分在χ%效應下對應的濃度;E(ci)為第 i個組分在濃度 c下的效應.

從等式(3)可知,INFCIM 模型[10]的數(shù)學表達形式為“濃度=濃度+效應”,為此,提出更加合理的表達形式“濃度=濃度+濃度”.首先,通過二分法求得 IA模型預測的混合物濃度,從而替代等式(3)右邊的第二項.二分法求得IA模型的預測濃度標記為ECχmix,IA,計算公式如下:

當 f(ECχmix)=0時,對應的 ECχmix即為 ECχmix,IA.式中:pi為第i個組分的濃度分數(shù)或相對濃度;Emix是混合物效應;fi為第 i個組分的濃度-響應曲線(CRC)擬合函數(shù). 每個混合物的實驗濃度記為 ECχmix,exp,利用CA模型預測混合物毒性的結果標記為ECχmix,CA,將整體相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis分別代入ECχmix,CA和ECχmix,IA項后得到改進的INFCIM模型如下:

改進INFCIM模型的建模過程如下:

(1) 以非線性擬合函數(shù)Weibull模型[16]表征混合物組分及其混合物的CRC,獲得非線性擬合函數(shù)的參數(shù)(α和β).

(2) 以 MEDV表征每個混合物組分的分子結構,獲得MEDV描述子[17-18].

(3) 通過MEDV描述子,計算混合物中的兩兩組分之間距離(歐氏距離),歐氏距離公式如下:

式中:χ為分子對之間距離;a1i和a2i分別2個化合物的第i個描述子.

(4) 使用混合物中的兩兩組分之間的歐式距離,通過模糊隸屬函數(shù)表征混合物中兩兩組分之間的相似性和相異性,選擇高斯隸屬函數(shù)表征相似性,Z-隸屬函數(shù)表征相異性.一個模糊集(矩陣)的相似性和相異性需要滿足3個條件:自反性,對稱性和傳遞性.一個矩陣通常滿足自反性和對稱性條件,而模糊傳遞條件不一定能滿足.因此,需要計算模糊相似性和相異性矩陣的傳遞閉包.

(5) 使用CA和IA預測混合物毒性[16].利用第(1)步的單個物質和混合物的 CRC信息,通過CA模型預測混合物的效應濃度,其結果標記為ECχmiχ,CA.通過二分法求解等式(4),獲得 IA模型預測的混合物效應濃度,結果標記為ECχmix,IA.

(6) 利用第 5步的計算結果,通過自舉均值估計法,計算整個混合物的相似性和相異性,獲得相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis,將αsim和αdis分別結合 CA和 IA模型計算的混合物效應濃度,建立混合物實驗濃度 ECχmix,exp與 ECχmix,CA和ECχmix,IA的定量關系模型,即改進的 INFCIM 模型[式(5)].

(7) 利用改進的INFCIM模型預測混合物毒性.利用給定組分的混合物CRC信息來優(yōu)化隸屬函數(shù)參數(shù),該參數(shù)可用于預測具有相同組分而不同組成的混合物.

2 結果與討論

2.1 模型建立與驗證

利用MEDV表征每個農(nóng)藥的分子結構,對于每個物質共計算得到原始91個MEDV描述子,去除數(shù)值為0的描述子,剩余 41個非零描述子.經(jīng)驗證,這41個非零MEDV描述子與6個農(nóng)藥的半數(shù)效應濃度的負對數(shù)(pEC50)的具有一定的正相關,其中MEDV的χ2描述子(MEDV第2個描述子)與6個化合物pEC50的相關性最高(等于0.8684).因此,使用41個非零MEDV描述子計算分子間的歐氏距離.

利用高斯隸屬函數(shù)[式(1)]表征混合物組分的相似性,Z-隸屬函數(shù)[式(2)]表征混合物組分的相異性,計算模糊相似性和相異性矩陣的傳遞閉包,利用自舉均值估計法計算整個混合物的相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis,建立每組混合物的整合加和模型.以模型的計算值和實驗值的均方根誤差為目標函數(shù),選擇優(yōu)化的隸屬函數(shù)的參數(shù),獲得每組混合物的最佳 INFCIM 模型參數(shù)并列于表1.

表1 改進INFCIM模型預測6組混合物毒性Table 1 Six mixture toxicities predicted by the improved INFCIM model

從表1可知,所有改進INFCIM模型的決定系數(shù)r2大于0.97,表明模型具有較好的估計能力.利用模型相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis帶入等式(5),獲得每組混合物的改進INFCIM模型.利用各自模型分別估計各自混合物的毒性,結果繪于圖1.從圖1可知,改進INFCIM模型能夠準確評估6組混合物毒性.

以上所建立的模型是基于單個混合物的濃度-效應數(shù)據(jù),因此每組混合物模型的相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis的數(shù)值不相等.該數(shù)據(jù)集共 6組六元混合物具有相同的組分和不同的濃度比例.理論上,相同的混合物組分應該具有相同的αsim和αdis數(shù)值.然而,以上的模型是經(jīng)過優(yōu)化而得到對應每組混合物的最優(yōu)化模型.此外,一種化合物可能具有多種 MOA,相同化合物的不同濃度可能具有不同的 MOA[19].因此,以上獲得每組混合物的αsim和αdis數(shù)值不相等,也是合理的.

為了使αsim和αdis代表整體混合物組分分子結構的相似性和相異性,也為了獲得更加具有代表性的混合物模型.提出利用多組混合物的濃度-效應數(shù)據(jù)作為校正集模型,然后利用模型預測外部數(shù)據(jù)集.以 4組無毒性相互作用混合物UDCR1-UDCR4共48個樣本建立模型,利用高斯隸屬函數(shù)表征混合物組分的相似性,Z-隸屬函數(shù)表征相異性,獲得優(yōu)化模型的數(shù)學表達式如下:

式中:σ和 χ0為隸屬函數(shù)參數(shù);n是模型包含樣本數(shù);r2為決定系數(shù);RMSE估計均方根誤差.

以上模型的r2為0.9560,表明模型具有較好的估計能力.利用無毒性相互作用的EECR01和EECR10混合物作用檢驗集,驗證模型對外部樣本的預測能力.檢驗集的相關系數(shù)r2test為0.9782,預測均方根誤差(RMSP)為 6.5612×10-5,表明了所建立模型具有較好的外部預測能力,其預測混合物EECR01和EECR10的CRC繪于圖2.

從圖2可知,改進INFCIM模型的預測能力基本等同于CA模型和明顯高于IA模型,表明了改進 INFCIM 模型能夠準確預測無毒性相互作用混合物的毒性.

為了比較在不同效應水平(5%～90%)下改進INFCIM、CA和IA模型對EECR01和EECR10混合物的預測能力,通過效應殘差比(ERR)法進行定量比較[20],ERR值越大表明誤差越大.結果表明,IA模型在較低效應水平范圍具有較高的ERR值.對于EECR01混合物,在5%～90%效應范圍內(nèi),CA模型的ERR值為41.11%～6.02%,IA模型的 ERR值的范圍為 166.30%～6.08%,改進INFCIM 模型的范圍為-53.08%～1.86%.在低效應范圍,改進 INFCIM 模型稍微過低估計EECR01混合物的毒性,CA模型稍微過高估計混合物毒性,而 IA模型明顯過高估計混合物毒性.表明了CA和改進INFCIM模型的估計能力基本沒有明顯差別,而明顯高于IA模型的估計能力.

圖1 改進INFCIM, CA和IA模型預測混合物毒性Fig.1 Mixture toxicities predicted by the improved INFCIM, CA, and IA models

圖2 改進INFCIM模型預測混合物毒性Fig.2 The improved INFCIM model for predicting mixture toxicity

對于EECR10混合物,在5%～90%效應范圍內(nèi),CA模型的ERR值范圍為98.42%～-3.76%,IA模型的 ERR值范圍為 314.66%～8.31%,改進INFCIM 模型的范圍為-88.69%～-1.28%.這表明了CA和改進INFCIM模型對EECR10混合物具有相近的估計能力,而明顯高于IA模型的估計能力.因此,改進INFCIM模型與CA模型具有相近的預測能力和明顯高于IA模型的估計能力.

通過以上分析可知,改進INFCIM模型對所有無相互作用混合物的毒性具有較好的預測能力,這不僅提供了混合物毒性評估新方法,而且為從混合物組分的分子結構解析混合物毒性提供可能的途徑.

2.2 模型比較

為了比較改進 INFCIM 模型與其他模型的區(qū)別,將ICIM、改進INFCIM、INFCIM、CA和IA模型的相關信息列于表2.

首先,改進INFCIM與INFCIM模型的區(qū)別如下:(1)改進INFCIM模型的數(shù)學表達式形式為“濃度=濃度+濃度”,而INFCIM模型的數(shù)學表達式為“濃度=濃度+效應”.前者的數(shù)學等式更加合理;(2)改進INFCIM模型僅適用少量的描述子表征分子結構相似性,如6個農(nóng)藥體系中使用41個MEDV描述子,而INFCIM模型使用超過1000個描述子.后者使用的大量描述子并不都與混合物毒性相關;(3)改進INFCIM模型使用模型計算值和實驗值的均方根誤差為目標函數(shù)進行最小二乘優(yōu)化,選擇隸屬函數(shù)參數(shù),而INFCIM模型使用多目標優(yōu)化技術選擇隸屬函數(shù)參數(shù),前者計算更加直接;(4)改進INFCIM模型使用多個混合物濃度-效應數(shù)據(jù)作為輸入數(shù)據(jù),如4組UDCR混合物射線共48個樣本作為輸入數(shù)據(jù),而INFCIM模型僅使用1組混合物數(shù)據(jù)的濃度-效應數(shù)據(jù)建模.前者的混合物濃度-效應數(shù)據(jù)更加具有代表性,保證了本文模型更加可靠.

表2 不同混合物模型之間比較Table 2 Comparisons of different mixture models

其次,改進INFCIM與ICIM模型的建模方法不同.ICIM 模型是基于統(tǒng)計學中的多元線性回歸方法建立模型,改進 INFCIM 模型是基于模糊集理論和混合物組分的分子結構,兩個模型的建模方法有本質區(qū)別.改進INFCIM與INFCIM模型的建模方法一樣,CA和IA不是整合模型而僅是一個數(shù)學表達式,因此CA和IA模型無建模方法.

再次,改進INFCIM模型與INFCIM和ICIM模型一樣,不考慮混合物組分的作用模式(MOA),CA模型的假設是基于混合物組分具有完全相似 MOA,IA模型的基礎假設是混合物組分具有完全相異的 MOA[21].改進 INFCIM、INFCIM、CA和IA模型僅適用于無毒性相互作用混合物.

最后,從模型的表達式可知,ICIM、改進INFCIM和INFCIM整合加和模型屬于線性模型,而CA和IA模型是非線性數(shù)學表達式.CA模型計算得到的是混合物的效應濃度,IA模型計算混合物的效應.改進INFCIM與ICIM模型的數(shù)學表達形式為“濃度=濃度+濃度”,而INFCIM模型的數(shù)學表達形式為“濃度=濃度+效應”.改進INFCIM與ICIM模型的數(shù)學形式更加合理,更加科學,INFCIM 模型的數(shù)學形式的物理意義不夠清晰.這是本文建立的改進INFCIM與INFCIM模型的主要區(qū)別之一.

2.3 討論

該方法仍然需要進一步研究,比如:(1) 選擇哪些描述符表征混合物組分的分子結構;(2) 相似性系數(shù)αsim和相異性系數(shù)αdis是否能夠真正代表混合物組分的相似和相異性,則需要更多的實驗加以驗證;αsim和αdis與CA和IA模型之間,以及αsim和αdis與 MOA 之間是否存在一定的關系;(3) 如何從分子結構信息判定混合物毒性相互作用和毒性作用大小.(4)對于具有相互作用混合物,改進INFCIM是否能夠準確預測,需要更多的實例和進一步深入研究.

3 結論

3.1 通過 6個農(nóng)藥混合物數(shù)據(jù)集驗證了改進INFCIM 模型的評估和預測能力,結果表明對于無相互作用混合物,改進INFCIM模型不僅對內(nèi)部建?；旌衔锞哂辛己玫墓烙嬆芰?而且對外部混合物的毒性也具有良好的預測能力.此外,改進INFCIM 模型建立了混合物組分的分子結構與混合物毒性之間定量關系,這為從化合物分子結構解析混合物毒性提供了可行性.

3.2 改進INFCIM模型相比文獻中的INCIM模型具有明顯不同的特征.首先,改進INFCIM模型的數(shù)學表達式為“濃度=濃度+效應”形式,改進了文獻中的INFCIM模型不合理的數(shù)學形式“濃度=濃度+濃度”.其次,改進 INFCIM模型應用具有充分代表性的UDCR混合物射線作為建立模型的校正集樣本,因而充分考慮了混合物組分濃度發(fā)生變化時在不同混合物射線中產(chǎn)生效應的可能變化,保證了模型的穩(wěn)定性和外推能力.

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Improved integrated addition model INFCIM and its application on prediction of mixture toxicity

. QIN Li-tang1,2,3,

LIU Shu-shen3*, MO Ling-yun1,2(1.Guangxi Scientific Experiment Center of Mining, Metallurgy and Environment, Guilin University of Technology, Guilin 541004, China；2.College of Environmental Science and Engineering, Guilin University of Technology, Guilin 541004, China；3.Key Laboratory of Yangtze River Water Environment, Ministry of Education, College of Environmental Science and Engineering, Tongji University, Shanghai 200092, China). China Environmental Science, 2014,34(7)：1890～1896

Recently, the accurately prediction of mixture toxicity remains a challenge. In order to modify the existed integrated addition model INFCIM (integrated fuzzy concentration addition-independent action model), the form of“concentration = concentration + effect” for the INFCIM model was modified into a reasonable form of “concentration = concentration + concentration”. The molecular electronegativity distance vector was used to characterize the molecular structures of mixture components. The fuzzy set theory was used to describe the degree of similarity and dissimilarity of mixture components. A new integrated addition model was then developed. Six mixtures (including 72 samples) with six components were used to test the predictive ability of the modified model. The results show that the modified model can accurately predict the non-interactive mixture toxicity. The proposed model based on the multiple mixtures overcomes the disadvantage of the model that only uses a single mixture data as calibration set. Thus, the modified model is more reliability and representativeness than the model based on a single mixture.

concentration addition；independent action；chemical mixture；pesticide

X503

A

1000-6923(2014)07-1890-07

覃禮堂(1982-),男,廣西河池人,講師,博士,主要從事環(huán)境毒理學研究.發(fā)表論文10余篇.

2013-09-25

國家自然科學基金資助項目(21177097,21207024);廣西高校科學技術研究項目(ZD2014059);廣西礦冶與環(huán)境科學實驗中心資助項目(KH2012ZD004)

* 責任作者, 教授, ssliuhl@263.net