王瑾蔚，張 莉，顧一村，楊文蔚，施云星

(1.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200002;2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 200002;3.解放軍四一一醫(yī)院內(nèi)科，上海 200081)

大部分圍絕經(jīng)期女性都會表現(xiàn)出內(nèi)分泌、軀體和心理方面的變化，嚴重者影響到人際關系和正常工作、生活，這些變化的主要原因是圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退。卵巢功能衰退表現(xiàn)出相關激素如促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)等的異常，從而引起一系列的臨床癥狀。以往認為FSH上升是圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退最早的生化改變［1］，但臨床上發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)早期女性出現(xiàn)的臨床癥狀早于FSH的變化，也就是說FSH水平變化滯后于卵巢功能衰退早期臨床癥狀的出現(xiàn)〔2〕。

圍絕經(jīng)期是卵巢功能衰退的時期，了解中年婦女是否進入圍絕經(jīng)期將有助于指導生殖保健及臨床處理，因而臨床上確定圍絕經(jīng)期的起點具有重要意義。國外學者由于對該起點確定的不一致，造成圍絕經(jīng)期估算的長短不一，短者幾年、長者十幾年，導致臨床診治工作中的混亂［3］。近年來用年齡，F(xiàn)SH、LH、E2等性激素測定，B超評估卵巢基礎狀態(tài)等預測卵巢功能已廣泛應用于臨床，但都不能較準確地確定圍絕經(jīng)期的起點。國外學者指出，血清抑制素B(inhibin B，INHB)可作為卵巢功能儲備的直接指標，可能較靈敏地反映卵巢功能的變化［4-5］。本研究探討女性圍絕經(jīng)期不同階段INHB的變化及其與其他女性生殖激素變化的相關性，探索臨床預判卵巢功能衰退和提供確定圍絕經(jīng)期起點的檢測指標之一，為及早有效診治女性圍絕經(jīng)期綜合征提供實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年3月至2012年7月黃浦區(qū)中心醫(yī)院婦科門診患者及健康普查婦女118例，年齡45～53歲，所有受試者皆無泌乳、多毛及其他內(nèi)分泌疾病史，近半年無激素應用史、無婦科手術史。均告知受試者抽血目的，并知情同意。

1.2 研究分組

按月經(jīng)周期分組。對照組30例，平均年齡(47.4±2.4)歲，月經(jīng)周期規(guī)則;圍絕經(jīng)早期30例，平均年齡(47.9±1.9)歲，月經(jīng)周期改變，閉經(jīng)3～6個月，偶有潮熱癥狀;圍絕經(jīng)晚期28例，平均年齡(49.1±2.1)歲，月經(jīng)周期改變，閉經(jīng)7～12 個月，臨床上伴有輕度潮熱、出汗，每日發(fā)作1～2次;絕經(jīng)后期30例，平均年齡(50.3±2.8)歲，閉經(jīng)13～36個月，臨床上伴有明顯潮熱、出汗、心煩，每日發(fā)作＞2次。各組間年齡差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清INHB水平

研究對象均在自然月經(jīng)周期或孕酮撤退性出血第3～5天(絕經(jīng)者時間不限)，抽取外周靜脈血3 ml，常規(guī)分離血清。用抑制素B測定藥盒，采用雙抗體一步夾心法，嚴格按說明書操作測定INHB。該試劑盒最小監(jiān)測的濃度0.1 pg/ml，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均＜15%。

1.4 放射免疫法檢測血清E2、FSH水平

研究對象均在自然月經(jīng)周期或孕酮撤退性出血的第3～5天(絕經(jīng)者時間不限)，抽取外周靜脈血5 ml，常規(guī)分離血清。采用雙抗體放射免疫法測定血清E2、FSH水平。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 11.0統(tǒng)計學軟件，計量資料均以x±s表示，采用t檢驗;變量間的相關性用Spearman直線相關分析。P﹤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 女性圍絕經(jīng)期不同階段血清INHB、FSH和 E2的變化

研究了整個圍絕經(jīng)期過程中早卵泡期INHB與FSH、E2的變化，發(fā)現(xiàn)INHB于圍絕經(jīng)早期就較對照組明顯下降［(5.97 ± 2.24)vs.(7.71 ± 2.31)，t=2.79、P＜0.01)］，但 FSH、E2于圍絕經(jīng)早期無明顯變化(P﹥0.05);而 FSH 明顯上升［(40.47 ±12.53)vs(20.31 ± 6.91)，t=7.67、P﹤ 0.001］與E2的明顯下降［(87.59 ±32.31)vs(197.95 ±85.19)，t=6.43、P＜0.001］都發(fā)生在圍絕經(jīng)晚期，說明卵泡期INHB的下降是圍絕經(jīng)期最早變化的生化指標。圍絕經(jīng)晚期與圍絕經(jīng)早期比較，INHB進一步下降但差異無統(tǒng)計學意義(P﹥0.05)，而FSH明顯上升、E2明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P﹤0.01)，說明發(fā)展到圍絕經(jīng)晚期伴隨著FSH明顯上升、E2的明顯下降，INHB有進一步下降但變化不大。絕經(jīng)后期與圍絕經(jīng)晚期比較，INHB進一步下降(t=2.68、P﹤0.01)、FSH 進一步上升(t=3.41、P﹤0.01)、E2進一步下降(t=3.39、P﹤ 0.01)，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 女性圍絕經(jīng)期血清INHB與FSH、E2變化的相關性

女性整個圍絕經(jīng)期過程中，隨INHB的逐步下降，F(xiàn)SH不斷上升而E2不斷下降，將這3組數(shù)據(jù)進行Spearman相關性分析發(fā)現(xiàn)，INHB分別和FSH呈負相關(r= －0.423，P＜0.01)，和 E2呈正相關(r=0.407，P﹤ 0.01)。

表1 女性圍絕經(jīng)期血清INHB、FSH、E2的變化Tab.1 The changes of serum INHB，F(xiàn)SH and E2in perimenopausal women (±s)

表1 女性圍絕經(jīng)期血清INHB、FSH、E2的變化Tab.1 The changes of serum INHB，F(xiàn)SH and E2in perimenopausal women (±s)

與對照組相比(1)P ＜0.01，(2)P ＜0.001;與圍絕經(jīng)晚期相比，(3)P ＜0.01

組別 n INHB/(pg·ml－1)FSH/(IU·L－1)E2/(pmol·L －1)對照組 30 7.71 ±2.31 20.31 ±6.91 197.95 ±85.19圍絕經(jīng)早期 30 5.97 ±2.24(1)24.32 ±10.27(3)166.39 ±61.06(3)圍絕經(jīng)晚期 28 5.39 ±3.87(1)40.47 ±12.53(2)87.59 ±32.31(2)絕經(jīng)后期 30 3.84 ±2.2(3)58.82 ±19.88(3)60.7 ±27.83(3)

3 討 論

INH分INHA和INHB，INHA主要由優(yōu)勢卵泡的顆粒細胞及顆粒黃體細胞分泌，INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，故INH尤其INHB可作為卵巢儲備的直接指標，F(xiàn)SH促進INH的分泌，INH則反饋抑制FSH的分泌［4］。本研究根據(jù)不同月經(jīng)周期將研究對象分為四組，檢測外周靜脈血清INHB、FSH和E2的變化規(guī)律，結果發(fā)現(xiàn)INHB在圍絕經(jīng)早期就明顯下降(P＜0.01)，而FSH上升、E2的下降都發(fā)生在圍絕經(jīng)晚期(P＜0.001)，說明卵泡期INHB的下降是圍絕經(jīng)期最早變化的生化指標，比FSH更為敏感，E2水平降低是一個晚發(fā)事件。臨床常規(guī)對圍絕經(jīng)期婦女檢測血FSH，只有在圍絕經(jīng)晚期無排卵婦女INHB水平不足以維持FSH在正常范圍時才顯著升高，E2水平(即圍絕經(jīng)晚期)才顯著下降，因而推測基礎INHB水平與卵巢功能早期衰退相關，可作為臨床早期預測卵巢儲備功能衰退的實驗室依據(jù)，而FSH、E2的檢測對圍絕經(jīng)晚期的診斷仍有重要價值。

相關性研究還顯示INHB與E2呈正相關(r=0.407，P＜0.01)、與 FSH 呈負相關(r= －0.423，P＜0.01)，這驗證了INHB對垂體分泌FSH的降調(diào)作用。結合國內(nèi)外學者［6-7］的研究結果，推測INH基因改變可能是參與卵巢功能衰退發(fā)生的一個環(huán)節(jié)。如果INHB的檢測應用于臨床，可以避免部分的圍絕經(jīng)期婦女卵巢功能早期衰退的漏診情況，提高早期診斷正確性、合理性有很重要的臨床意義。

卵巢的儲備功能決定于卵母細胞及顆粒細胞兩方面。INH反映顆粒細胞的功能。圍絕經(jīng)期定義為“卵巢功能開始衰退直至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時期”，其起點的定義模糊。已證明，血管運動功能不穩(wěn)定癥狀的程度不完全與E2水平相關，72%患經(jīng)前緊張癥的婦女可能有此癥狀［3］，不能以此作為該期起點的指標。血FSH、E2水平因變化多端，也不是可靠的指標。許多研究者規(guī)定了各自的工作定義，因而所得出的圍絕經(jīng)期的時限長短不一。如美國麻省婦女健康研究以閉經(jīng)3～12個月或頻繁出現(xiàn)不規(guī)則月經(jīng)為標志，結果圍絕經(jīng)期起點平均年齡為47.5歲，持續(xù)平均4年［3］。但另有報道［3］認為婦女自 35～38歲起卵巢內(nèi)卵泡閉鎖加速，可出現(xiàn)黃體功能不足、稀發(fā)或不規(guī)則排卵到最終無排卵，月經(jīng)可改變，直到月經(jīng)終止，估計10～15年。本研究88例婦女根據(jù)年齡、月經(jīng)周期及更年期臨床癥狀分為對照組、圍絕經(jīng)早期、圍絕經(jīng)晚期，檢測結果顯示，隨著閉經(jīng)時間的延長，更年期癥狀逐漸出現(xiàn)，INHB最早出現(xiàn)下降，隨后出現(xiàn)E2逐漸下降、FSH逐漸上升，支持INHB水平下降是卵巢儲備功能降低最早變化的生化指標，與文獻報道相似［8］。圍絕經(jīng)期婦女生殖激素(FSH、LH、E2等)有很大的個體差異及該期內(nèi)分泌變化的復雜性，很難確定起點。本研究中，INHB于圍絕經(jīng)早期就明顯下降、此時FSH、E2皆無變化，而FSH、E2的明顯變化均發(fā)生于圍絕經(jīng)晚期，研究提示血INHB水平可作為預告卵巢功能開始衰退進入圍絕經(jīng)期起點的指標之一。

本研究僅是小樣本的橫斷面調(diào)查，論證強度不夠強，因此需要今后開展前瞻性的大樣本的研究，進一步明確圍絕經(jīng)期的起點，以指導臨床處理，對提高圍絕經(jīng)婦女的身心健康及生活質(zhì)量具有重要意義。

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