江波杰，王昌惠，彭 滬，王 勝，張翔宇，莊育剛

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院急診危重病醫(yī)學(xué)科，上海 200072;2.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院呼吸科，上海 200072)

膿毒癥(sepsis)是因感染而誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，常合并多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。其病理生理過程與發(fā)生發(fā)展極其復(fù)雜［1］，常伴有急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)乃至MODS。ARDS最初的病理生理變化是肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起微血管壁通透性增加，肺泡內(nèi)及間質(zhì)水腫、纖維素滲出，并損傷肺泡上皮，加重呼吸窘迫。因此，肺微血管通透性增加是ARDS病變的一個(gè)關(guān)鍵因素。近年來，隨著PiCCO技術(shù)臨床應(yīng)用的推廣，根據(jù)熱稀釋曲線計(jì)算出血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，EVLWI)、全心舒張末期容積指數(shù)(global end-diastolic volume index，GEDVI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(intrathoracic blood volume index，ITBVI)已成為能進(jìn)行床旁監(jiān)測(cè)的重要血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［2］。CHVHF是近年來研究較多的治療手段，但其是否能真正有效改善患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、肺毛細(xì)血管通透性仍存在較多的爭(zhēng)議［3］。本研究旨在探討 PiCCO監(jiān)測(cè)下 CHVHF治療對(duì)重癥膿毒癥合并ARDS患者血流動(dòng)力學(xué)及存活率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

應(yīng)用前瞻性的干預(yù)研究選擇同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2009年10月至2012年10月期間，由于各種病因?qū)е碌?0例行PiCCO監(jiān)測(cè)的重癥膿毒癥合并ARDS患者，符合美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重醫(yī)學(xué)會(huì)共同會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-6］。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＜18歲，24 h內(nèi)死亡，體質(zhì)量＞120 kg，所有患者均無嚴(yán)重心肺疾病，包括各種疾病所致紐約心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、中重度瓣膜返流和或關(guān)閉不全、腹主動(dòng)脈瘤、肺栓塞、肺葉切除術(shù)后、各種疾病所致肺間質(zhì)性病變等。所有的患者均按照2008年膿毒癥指南所推薦的意見給予標(biāo)準(zhǔn)治療［6］。60例患者中，男性36例，女性24例，年齡 30～82歲，平均(64.8±12.2)歲。膿毒癥的病因分別為:重癥肺炎28例，重癥急性胰腺炎12例，腹腔感染10例，多發(fā)傷7例，導(dǎo)管相關(guān)性血流感染3例，隨機(jī)分為連續(xù)性血液凈化治療組及常規(guī)治療對(duì)照組各30例，APACHEⅡ評(píng)分、SAPSⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均在患者入ICU的第1個(gè)24 h內(nèi)完成，并根據(jù)APACHEⅡ評(píng)分、SAPSⅡ評(píng)分系統(tǒng)，通過Logistic回歸分析方法預(yù)測(cè)患者死亡率［7-8］。

1.2 PiCCO血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

所有患者入科后放置4F PiCCO導(dǎo)管(選股動(dòng)脈)，采用Seidinger's穿刺法，連接PiCCOplus容量監(jiān)護(hù)儀(德國(guó)Pulsion公司)，同時(shí)留置上腔中心靜脈導(dǎo)管，記錄中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入冰生理鹽水15 ml(5 s內(nèi)快速推注完)，連續(xù)監(jiān)測(cè)3次取均值，獲取容量參數(shù)，通過熱稀釋和脈波輪廓法，記錄心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、EVLWI、GEDVI、ITBVI及肺血管通透性指數(shù)(pulmonary vascular permeability index，PVPI)，PVPI正常范圍為1%～3%。

1.3 CHVHF 操作方法

血液凈化治療組20例行常規(guī)股靜脈穿刺、置雙腔管，10例行頸內(nèi)靜脈置管，應(yīng)用美國(guó)Baxter Aquarius連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)機(jī)，置換液采用南京軍區(qū)總醫(yī)院配方，超濾率50 ml/(kg·h)，碳酸氫鹽置換液以前+后稀釋方式以1∶1輸入，調(diào)節(jié)血流量在180～300 ml/min之間維持超濾比率在20% ～25%，連續(xù)24 h不間斷。PSHF 1200血濾器(Baxter公司，美國(guó))，面積1.25 m2，一般每24 h更換1次。采用低分子肝素抗凝，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ACT調(diào)整肝素量，膿毒癥早期高凝狀態(tài)，濾器管路凝血、濾器超濾能力下降及時(shí)更換，脫水量根據(jù)容量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、疾病狀態(tài)、24 h治療量和生理需要設(shè)定，病情穩(wěn)定后即停止CRRT治療。

1.4 數(shù)據(jù)收集

入ICU時(shí)收集患者的一般資料包括性別，年齡、身高、體質(zhì)量、APACHEⅡ評(píng)分、SAPSⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分等，并在治療開始時(shí)及治療后24、48、72、96 h留取動(dòng)脈血檢查血常規(guī)、血生化、血?dú)夥治黾把鲃?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料結(jié)果以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或者百分比表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果

血液凈化組中2例在96 h內(nèi)死亡，7例在96 h后死亡，住院死亡率為30%。對(duì)照組中3例在96 h內(nèi)死亡，8例在96 h后死亡，住院死亡率為36.7%(P=0.584)。住院總死亡率為33.3%，而預(yù)測(cè)死亡率分別為61%(基于APACHEⅡ評(píng)分)和68%(基于SAPSⅡ評(píng)分)，根據(jù)APACHEⅡ評(píng)分及SAPSⅡ評(píng)分計(jì)算95%可信區(qū)間的住院死亡率分別是0.61(0.44 ～0.82)和 0.68(0.46 ～0.85)。血液凈化組，除2例患者在96 h內(nèi)死亡無法繼續(xù)治療，其余所有治療均順利進(jìn)行，沒有因?yàn)轶w外凝血或高壓報(bào)警而終止治療。兩組患者，在年齡，體重，平均動(dòng)脈壓(mean arterial;pressure，MAP)、CI、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、有創(chuàng)機(jī)械通氣比例、APACHEⅡ評(píng)分、SAPSⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分、器官衰竭的數(shù)量及住院死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者入ICU時(shí)基本生理數(shù)據(jù)及住院死亡率比較Tab.1 Basic physiological parameters and hospital fatality of two groups

2.2 PICCO監(jiān)測(cè)血液凈化組與對(duì)照組的血流動(dòng)力學(xué)比較

兩組患者入組開始治療時(shí)CI處于正常范圍，ITBVI及EVLWI均高于正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與治療前相比，聯(lián)合血液凈化組治療后24 h患者即出現(xiàn)ITBVI及EVLWI下降，48 h PVPI降低，PaO2/FiO2增加，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)照組與血液凈化組相同，也出現(xiàn)不同程度的改善，ITBVI及 EVLW、PVPI 72 h下降，PaO2/FiO296 h上升，與干預(yù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其改善慢于血液凈化組，見表2。

表2 PICCO監(jiān)測(cè)的CRRT組與對(duì)照組血流動(dòng)力學(xué)比較Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

表2 PICCO監(jiān)測(cè)的CRRT組與對(duì)照組血流動(dòng)力學(xué)比較Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

與治療前相比，(1)P ＜0.05，(2)P ＜0.01;與對(duì)照組相比，(3)P ＜0?.05

組 別 治療前 24 h 48 h 72 h 96h對(duì)照組CI/(L·min－1·m －2) 4.3 ±1.9 4.2 ±2.0 3.9 ±2.1 4.0 ±2.4 3.8 ±1.7 ITBVI/(ml·m －2) 1 088.3 ±262.3 1 023.2 ±220.3 902.3 ±210.3 894.6 ±180.1(1) 902.3 ±180.3(1)GEDVI/(ml·m －2) 882.5 ±200.2 852.4 ±170.3 822.1 ±162.1 772.1 ±152.4(1) 792.5 ±142.1(1)EVLWI/(ml·kg －1) 17.1 ±3.8 15.2 ±4.2 14.0 ±4.0 12.2 ±5.2(1) 13.2 ±5.9(1)PVPI 4.4 ±2.4 4.5 ±2.4 4.1 ±2.6 3.0 ±2.9(1) 3.1 ±2.8(1)氧合指數(shù)/mmHg 179.6 ±95.8 180.4 ±110.2 180.1 ±102.2 190.2 ±100.9 200.2 ±98.2(1)CRRT組CI/(L·min－1·m －2) 4.2 ±2.3 4.0 ±2.1 3.9 ±1.9 4.2 ±2.2 3.9 ±2.3 ITBVI/(ml·m －2) 1 106.2 ±281.9 852.3 ±240.2(1)(3) 882.1 ±200.1(1) 854.5 ±190.4(2) 900.2 ±210.5(1)GEDVI/(ml·m －2) 903.4 ±182.3 752.3 ±160.1(1)(3) 782.1 ±120.2(1) 750.5 ±140.2(1) 790.2 ±130.3(1)EVLWI/(ml·kg －1) 16.2 ±3.9 12.3 ±3.2(1)(3) 12.1 ±4.3(1) 11.5 ±3.2(2) 10.2 ±2.9(1)PVPI 4.6 ±2.2 4.3 ±2.3 3.1 ±2.5(2) 2.5 ±2.2(1) 2.6 ±2.4(1)氧合指數(shù)/mmHg 170.2 ±99.8 182.2 ±110.1 210.2 ±100.3(1)(3) 210.5 ±102.4(1) 220.2 ±110.1(1)

2.3 EVLWI與PaO2/FiO2的相關(guān)性研究

根據(jù)總共收集的288例次數(shù)據(jù)對(duì)EVLWI與PaO2/FiO2進(jìn)行相關(guān)性研究，EVLWI與PaO2/FiO2呈明顯負(fù)相關(guān)(r= －0.52，P＜0.01)。進(jìn)一步以EVLWI=14 ml/kg進(jìn)行分層分析，當(dāng) EVLWI≤14 ml/kg時(shí)，兩者無明顯相關(guān)性(r=0.20，P=0.3);當(dāng)EVLWI＞14 ml/kg時(shí)，兩者呈明顯負(fù)相關(guān)(r=－0.54，P＜0.01)，見表 3。

表3 EVLWI與PaO2/FiO2的相關(guān)性研究Tab.3 The correlation between EVLWI and PaO2/FiO2

3 討 論

根據(jù)美國(guó)最新的研究數(shù)據(jù)，膿毒癥是美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者排在首位的死亡原因，其死亡率超過30%，且發(fā)病率伴隨著人口的老齡化和抗菌素的耐藥性而逐年增長(zhǎng)［9］。在我國(guó)，僅嚴(yán)重膿毒癥就約占ICU患者的9%，死亡率高達(dá)48.7%［10］，即使從2008年推行“拯救膿毒癥行動(dòng)”國(guó)際指南以后，嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率仍高達(dá)44.5%［11］。本研究中60例患者住院總死亡率為33.3%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與早期積極的抗感染治療、充足的液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣支持、CRRT治療及規(guī)范合理的綜合治療相關(guān)。

EVLW是評(píng)價(jià)肺水腫嚴(yán)重程度和危重患者預(yù)后的敏感指標(biāo)［2］，其變化與肺水腫的發(fā)生密切相關(guān)。有研究［12］表明，超過半數(shù)的膿毒癥患者雖然還沒有ARDS但是EVLW已經(jīng)升高，可能提示亞臨床肺損傷已經(jīng)存在。Martin等［13］對(duì)29例嚴(yán)重感染者做前瞻性隊(duì)列研究亦表明，低EVLW者存活率相對(duì)較高。Sakka等［14］對(duì)危重癥患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)高EVLW患者病死率顯著高于低EVLW患者，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)EVLW是和APACHEⅡ評(píng)分一樣，是評(píng)價(jià)危重癥患者病死率獨(dú)立可靠的因素。由此可見，在感染性休克及ARDS發(fā)生早期，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EVLW的變化對(duì)評(píng)估預(yù)后有較高的臨床價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者入組時(shí)EVLWI均明顯升高，主要與重癥膿毒癥導(dǎo)致肺毛細(xì)血管高通透性引起高通透性肺水腫相關(guān)，其次根據(jù)監(jiān)測(cè)GEDVI及ITBVI值高于正常，考慮與早期液體復(fù)蘇過量導(dǎo)致容量過負(fù)荷引起高容量性肺水腫相關(guān)，進(jìn)一步分析原因可能與在急診搶救室液體復(fù)蘇治療時(shí)按照EGDT建議的 MAP、CVP、血乳酸清除率、SCVO2、每小時(shí)尿量等指標(biāo)為治療目標(biāo)時(shí)仍存在缺陷相關(guān)，比如部分患者因?yàn)閺?fù)蘇不達(dá)標(biāo)給予過多晶體補(bǔ)液，且白蛋白等膠體使用不足，而且乳酸的清除存在滯后性等，提示早期液體復(fù)蘇時(shí)即給予PICCO動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)容量，EVLWI等變化可能避免過渡液體復(fù)蘇。而且本研究通過對(duì)EVLWI與氧合指數(shù)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EVLWI＞14 ml/kg時(shí)隨著EVLWI增加，氧合指數(shù)進(jìn)一步下降，存在負(fù)相關(guān)性(r=－0.54)，提示此時(shí)需嚴(yán)格控制入量，可能是臨床可以參考的液體復(fù)蘇的EVLWI的臨界點(diǎn)，但是在此類患者中尋找最佳前負(fù)荷的最高臨界值以達(dá)到最佳心排同時(shí)防止EVLWI進(jìn)一步升高仍然是臨床治療中的難點(diǎn)，需要更大的多中心研究得到證實(shí)。目前EVLW尚無明確的正常臨床范圍，預(yù)測(cè)預(yù)后不良的靈敏度和特異度亦無定論。通過PICCO監(jiān)測(cè)得到PVPI，即目前臨床上唯一可用來反映肺毛細(xì)血管通透性的指標(biāo)，一旦能夠量化反映肺毛細(xì)血管通透性的改變這一ARDS特征性病理生理改變，就會(huì)使診斷的特異性與準(zhǔn)確性明顯提高。而2011年ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)的修訂則更強(qiáng)調(diào)早期準(zhǔn)確診斷是早期有效治療的前提［15］。

CHVHF通過對(duì)流作用能清除更多的大分子物質(zhì)，包括炎癥介質(zhì)，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明CHVHF能改善內(nèi)毒素血癥動(dòng)物模型的存活率。分析血流動(dòng)力學(xué)改善的可能機(jī)制:應(yīng)用CHVHF治療，通過其對(duì)流或吸附作用，持續(xù)性的清除目前已認(rèn)知或未認(rèn)知的可溶性血管活性介質(zhì)，而使膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況得到改善，這需要更多更高水平的研究去證實(shí);無法證明經(jīng)過CHVHF治療后，體溫、動(dòng)脈血pH值存在顯著差異，因此，低溫導(dǎo)致的血管收縮與嚴(yán)重酸中毒的糾正不能解釋血流動(dòng)力學(xué)的改善;CHVHF治療前后液體負(fù)平衡、容量的變化可能引起血流動(dòng)力學(xué)的改變。

研究中存在部分局限性:對(duì)PiCCO監(jiān)測(cè)技術(shù)在CRRT情況下的準(zhǔn)確性未進(jìn)行驗(yàn)證。因?yàn)闃颖玖枯^小且實(shí)驗(yàn)開始時(shí)未進(jìn)行相關(guān)方面設(shè)計(jì)，而最新的研究［16］結(jié)果提示在CRRT的情況下，PICCO監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)尤其是EVLWI依然準(zhǔn)確;未對(duì)兩組ARDS患者進(jìn)行呼吸力學(xué)比如NICO的監(jiān)測(cè)。因?yàn)槿杂?3%(34/60)患者未行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣支持，無法進(jìn)行NICO監(jiān)測(cè);未進(jìn)一步采用乳酸來判斷全身組織缺氧、未比較兩組患者的血管活性藥物使用情況。因?yàn)镃RRT本身會(huì)清除乳酸及血管活性藥物，且清除量很難確定，使乳酸及血管活性藥物濃度下降，且血管活性藥在不同的時(shí)間點(diǎn)變化較大，影響治療時(shí)CRRT組與對(duì)照組可比性。

綜上所述，CHVHF能更快地改善重癥膿毒癥合并ARDS患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況，提高患者的氧合指數(shù)，可能是一種可行的、有益的輔助治療重癥膿毒癥合并ARDS患者的方法。PiCCO監(jiān)測(cè)EVLWI及CRRT治療在膿毒癥相關(guān)ARDS的液體管理中具有重要的臨床意義。未來的膿毒血癥治療可能會(huì)出現(xiàn)在規(guī)范化基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療方案，將會(huì)出現(xiàn)更有效的治療手段來改善膿毒癥相關(guān)細(xì)胞功能(內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等)甚至線粒體等細(xì)胞器功能，會(huì)要求一個(gè)包含有多學(xué)科的治療梯隊(duì)所進(jìn)行的及時(shí)、有效和全面的治療，從而提高重癥膿毒癥患者的存活率。

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