溫寧笑，余曉龍，袁紅梅

(武警江西總隊醫(yī)院，南昌330030)

肺癌是源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，確診時60% ～70%的患者已屬于晚期［1］。臨床常根據(jù)腫瘤不同的病理組織類型進行個體化治療，但腫瘤分期難以預測治療的效果。尋找合適的療效預測分子標記物，是目前研究的熱點。胸苷酸合成酶(TS)是細胞中胸苷的惟一來源，在細胞生長和DNA復制中起關鍵作用。TS在很多腫瘤組織中具有活性，是抗腫瘤治療的重要靶點之一［2］。培美曲塞為多靶點的抗葉酸代謝藥物，在肺腺癌中療效較好，可能與血清TS水平有關。本研究探討培美曲塞單藥二線治療晚期肺腺癌的療效及其與血清TS水平的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月～2012年6月武警江西總隊醫(yī)院收治的48例肺腺癌患者。男29例、女19例，年齡18～75歲;經(jīng)病理學確診為肺腺癌，既往一線含鉑方案治療后進展的Ⅳ期患者;有客觀可測量腫瘤病灶(螺旋CT最大徑≥1 cm，普通CT最大徑≥2 cm);體力狀況KPS≥60分;預計生存時間≥3個月;離末次放、化療≥4周。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 第1天，靜滴培美曲塞500 mg/m2。預防用藥:治療前1 d、給藥當天以及給藥后1 d，口服醋酸地塞米松片4 mg/次，2次/d。第1次用藥前的7 d，每天口服葉酸片400 μg/d，至少5 d;整個治療過程連續(xù)給藥，直至最后1次注射用培美曲塞后的第21天為止。第1次給藥前1周，肌注維生素B121 000 μg，以后3周注射1次，可與培美曲塞同日給維生素B12。21 d為1個周期，至少2個周期評價療效，4個周期后研究終止。依據(jù)實體瘤療效評價標準(RSCIST)評定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.2.2 檢測方法 治療前1～2 d清晨采空腹靜脈血8 mL，當天以2 000 r/min離心20 min，分離血清，置于－80℃保存待測;應用 ELISA法檢測血清TS，按試劑盒說明操作［3］。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布者以±s表示，采用t檢驗;非正態(tài)分布者，采用非參數(shù)(Mann-Whitney U)檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 培美曲塞單藥二線治療療效 本組7例2周期評價療效為PD，改用其他化療方案;總共完成178個治療周期，CR 0例，PR 5例，SD 22例，PD 21例;RR 為10.4%(5/48)，DCR 為56.2%;無進展生存期(PFS)1.2 ～10.6 個月，中位 PFS為3.1 個月。

2.2 血清TS水平與肺腺癌臨床參數(shù)的關系 血清TS水平與肺腺癌患者的性別、年齡、吸煙、體力狀況等均無明顯相關性，見表1。

2.3 培美曲塞療效與血清TS水平的關系 培美曲塞治療后，疾病控制患者血清TS為(57.27±38.05)pg/mL，進展患者為(99.38 ±59.07)pg/mL，P ＜0.05。

表1 血清TS水平與臨床病理參數(shù)的關系(±s，pg/mL)

表1 血清TS水平與臨床病理參數(shù)的關系(±s，pg/mL)

臨床病理參數(shù) n TS t P性別男29 80.66 ±66.46 0.862 0.393女19 68.23 ±32.42年齡(歲)≤60 28 74.64 ±52.22 0.161 0.873＞60 20 77.28 ±60.98吸煙是16 71.14 ±44.90 －0.403 0.689否32 78.04 ±60.54 KPS(分)≥90 33 73.38 ±53.55 －0.394 0.696≥60 15 80.03 ±60.13

3 討論

臨床前試驗研究顯示［4］，肺腺癌病理分期、淋巴結分級、浸潤情況與TS蛋白表達呈正相關;TS活性水平影響抗TS藥物對腫瘤的敏感性，其蛋白表達水平可作為TS特異性抑制劑治療療效的一個預測指標。研究顯示［5］，TS在肺鱗癌組織中高表達，TS蛋白表達與血清TS水平呈正相關。這提示非小細胞肺癌(NSCLC)患者血清TS水平某種程度上可以反映癌組織中 TS蛋白表達水平［6］，TS可作為NSCLC患者療效預測的一項指標，特別是應用培美曲塞者。培美曲塞作為新型抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，抑制了TS、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而抑制腫瘤的生長。TS是葉酸代謝的關鍵酶，它在人類的細胞質(zhì)中廣泛存在;其主要功能為催化脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化為胸嘧啶脫氧核苷(dTMP)，為細胞內(nèi)胸苷提供了惟一的來源，TS在核酸生物合成中起非常重要作用。TS是dTMP從頭合成的限速酶，在DNA合成、復制和修復中起著極其重要的作用［7］;它使DNA斷裂從而導致細胞死亡，成為目前部分抗腫瘤藥物重要的有效靶點。TS表達影響著腫瘤的預后，目前對消化系統(tǒng)腫瘤研究較多。研究表明［8］，多種惡性腫瘤組織 TS表達顯著高于正常組織;其通過調(diào)節(jié)p53表達影響細胞周期，從而影響腫瘤細胞的增殖［9］;TS表達與腫瘤增殖狀態(tài)相關［10］，TS高表達的腫瘤細胞群具有生長優(yōu)勢潛能，提示TS高表達與不良預后呈負相關;癌組織中TS高表達預示著對化療藥物耐受，而且其預后相對比較差［11］。如今，有許多學者都在進行TS基因多態(tài)性影響其水平和活性的研究［12，13］，且廣泛開展與NSCLC化療敏感、耐藥等多方面的研究。

目前，測定TS的常用方法有TS活性測定、TS蛋白測定以及TS mRNA測定。其中，TS活性測定是較傳統(tǒng)的方法，但需要的組織塊較多，存在一定的局限性。但目前采用ELISA法檢測TS水平的研究較少，試劑盒的開發(fā)可能是主要原因。然而，靜脈采血比在組織中檢測TS表達更方便、實用。隨著NSCLC藥物的廣泛應用，對腫瘤患者相關分子標記物的檢測顯得尤為重要，它對指導臨床合理用藥起著非常重要的作用。

培美曲塞在肺腺癌患者中有較好的療效，可能是由于TS在腫瘤組織內(nèi)表達不同。探討血清TS檢測的應用價值還需進一步大樣本的臨床研究，以指導個體化治療，選擇針對、有效的治療方案，為臨床化療中對TS抑制劑的應用提供依據(jù);從而，我們可能針對具有對TS抑制劑化療敏感性的患者帶來獲益，提高其生存期，避免無效治療。

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