張金敏，王翔宇，王蓁

（1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東 青島 266003； 2 高唐縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科）

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病有逐年增多和年輕化的趨勢，治療多采用手術(shù)、放療及化療相結(jié)合的綜合療法。自20世紀(jì)80年代開始，新輔助化療（NACT）逐漸應(yīng)用于局部中晚期宮頸癌的治療，以達(dá)到縮小病灶、提高手術(shù)成功率和改善生存期的目的。子宮動脈介入化療栓塞術(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用已較為廣泛，療效肯定，化療方案也有多種。本研究采用順鉑＋博萊霉素（PB）方案治療宮頸癌病人64例，取得了較好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003—2008年，我院住院的臨床分期為ⅠB～ⅡB期（FIGO2009）的宮頸病人癌122例，年齡22～67歲，中位年齡40.5歲。病人病灶直徑均＞2cm。以PB方案介入化療者64例為觀察組，組織類型為鱗癌58例，腺癌、腺鱗癌6例；直接手術(shù)者58例為對照組，組織類型為鱗癌52例，腺癌、腺鱗癌6例。兩組病人年齡、病灶大小、臨床分期等方面比較差異均無顯著性（P＞0.05）。病人均為初治者，重要器官功能正常，白細(xì)胞和血小板計數(shù)在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組采用順鉑70mg／m2＋博萊霉素30mg一次性介入治療，無靜脈用藥及術(shù)前輔助用藥。1個療程化療后14d病人行宮頸癌根治術(shù)（廣泛子宮切除術(shù)＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)）。對照組行直接手術(shù)治療。

1.2.2 療效評估 觀察組介入術(shù)后10～12d進(jìn)行近期療效的評價。近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），肉眼觀瘤體完全消失；部分緩解（PR），瘤體縮小≥50%；病情穩(wěn)定（SD），腫瘤縮小＜50%；病情進(jìn)展（PD），腫瘤無縮小或有新的病灶出現(xiàn)。CR和PD為有效，SD和PD為無效。比較兩組病人的術(shù)中腫瘤病灶特征、手術(shù)時間、術(shù)中出血量以及術(shù)后病理檢查結(jié)果，包括盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤、淋巴血管區(qū)域浸潤及陰道切緣受累等情況。遠(yuǎn)期療效評價：以2、5年為標(biāo)準(zhǔn)定期隨訪病人腫瘤有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及病人生存情況等，以此評價遠(yuǎn)期療效。

2 結(jié) 果

2.1 PB方案介入術(shù)后近期療效觀察

對觀察組病人分別于介入術(shù)后10～12d進(jìn)行婦科檢查，其中56例病人觸診陰道及后穹隆不同程度變軟。陰道鏡下宮頸局部腫瘤邊緣較治療前清楚，有不同程度縮小，部分完全消失，其中CR者20例，PR者36例，SD者6例，PD者2例，治療有效率為87.5%。

2.2 兩組術(shù)中及術(shù)后病理情況

觀察組術(shù)中可見腫瘤體積有不同程度的縮小，腫瘤呈顯著的凝固性壞死，易于剝離、切除，盆腔淋巴結(jié)可見部分壞死、邊界清楚，大部分病人子宮動脈質(zhì)硬，血管內(nèi)見充滿管腔的栓子，斷端出血少，宮旁組織質(zhì)地較前變軟。觀察組術(shù)中出血量為（453.1±131.9）mL，手術(shù)時間為（2.92±0.3）h，而對照組則分別為（542.8±75.6）mL和（3.28±0.55）h，兩組病人術(shù)中出血量和手術(shù)時間比較差異均有顯著意義（t＝9.099、9.102、P＜0.05）。觀察組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、陰道切緣受累率及宮旁、脈管浸潤率等較對照組明顯降低，差異有顯著意義（χ2＝5.163～7.904，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果比較（例（χ／%））

2.3 兩組術(shù)后遠(yuǎn)期療效比較

兩組病人2年期生存率比較差異無顯著意義（P＞0.05）；觀察組5年生存率明顯高于對照組，差異有顯著意義（χ2＝4.585，P＜0.05），觀察組2、5年腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝5.037、7.246，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組遠(yuǎn)期療效比較（例（χ／%））

3 討 論

3.1 介入化療在宮頸癌治療中的意義

在婦科惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率居首位，放射治療或?qū)m頸癌根治性手術(shù)用于治療早期宮頸癌病人雖然取得了一定的效果，并且隨著放療設(shè)備的改進(jìn)，手術(shù)技術(shù)的不斷提高，宮頸癌病人的預(yù)后也在不斷提高，但是，近40年來并未從根本上提高對宮頸癌病人的治療效果，其5年生存率依然約40%［1］。1982年，F(xiàn)ERI第一次提出了NACT的概念，是指對宮頸癌病人先予以化療，根據(jù)情況，可以為2～3個療程，在放療或手術(shù)前進(jìn)行，根治性手術(shù)或根治性治療隨后進(jìn)行，NACT屬于輔助性化療的范疇。多數(shù)抗癌藥在一定范圍內(nèi)對細(xì)胞的殺傷作用呈濃度依賴性，即局部濃度增加1倍，殺滅癌細(xì)胞數(shù)量增加10倍［2］。子宮動脈灌注化療使腫瘤局部在一定時間內(nèi)獲得較高的藥物濃度，可更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，而全身其他臟器和組織藥物濃度甚低，大大減輕了化療藥物的全身性毒副作用。子宮動脈栓塞則中止了腫瘤血供，腫瘤壞死更廣泛徹底。另一方面，將介入的血管栓塞后切斷了腫瘤組織的供養(yǎng)動脈，從而使得腫瘤細(xì)胞很容易因低氧缺血而壞死，更易縮小腫瘤的體積。我們選擇宮頸癌手術(shù)切除時間于介入后2周，符合腫瘤細(xì)胞壞死凋亡的病理學(xué)周期［3］。

3.2 PB方案的效果

本研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用PB方案介入化療的64例病人中，有20例病人達(dá)到了CR，病灶完全消失，36例病人病灶縮小達(dá)50%以上，該療法有效率達(dá)87.5%，提高了手術(shù)切除率。本研究結(jié)果還顯示，PB方案介入化療后有效減少了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，減少了2、5年復(fù)發(fā)率，延長了病人的無瘤生存期，改善了病人的生活質(zhì)量，明顯提高了5年期的生存率。

3.3 PB方案的作用機(jī)制

博萊霉素為大分子的糖肽，通過細(xì)胞膜上特殊的受體進(jìn)入細(xì)胞，博萊霉素的二噻唑環(huán)嵌入DNA的G－C堿基對之間，同時末端三肽氨基酸的正電荷和DNA磷酸基作用，使其解鏈。然后和鐵離子與氧結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生一些活性氧自由基，比如超氧陰離子和羥基自由基等［4］。這些自由基會直接損傷DNA，產(chǎn)生雙鏈片斷，引發(fā)凋亡通路的開啟。有研究顯示，將BLM使用電穿孔的方式導(dǎo)入到細(xì)胞中，若進(jìn)入細(xì)胞的僅有千個分子時，細(xì)胞就會在G2／M期被阻斷，出現(xiàn)好像因電離輻射引起的有絲分裂性細(xì)胞死亡，細(xì)胞也隨之出現(xiàn)新的形態(tài)特征：多核化和細(xì)胞膨大［5］。博萊霉素就是作用于G2／M期的關(guān)鍵點(diǎn)，阻止癌細(xì)胞的分裂增殖，從而發(fā)揮抗癌作用。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，主要作用部位為DNA的嘌呤和嘧啶堿基，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用。順鉑與博萊霉素聯(lián)用效果明顯，本研究的有效率為87.5%，與國內(nèi)陳莉婷等［6］研究結(jié)果一致。

3.4 博萊霉素的副作用

博萊霉素是一種臨床上常用的抗癌藥物，用藥后廣泛分布于全身各組織。博萊霉素主要的副作用是肺毒性，病理表現(xiàn)為引起肺泡炎并很快進(jìn)展為肺間質(zhì)纖維化。1974年，ADEMSON等［7］建立了鼠的肺間質(zhì)纖維化動物模型，開創(chuàng)了反復(fù)將博萊霉素向腹腔注射的方法。1982年，THRALL等［8］通過一次性將博萊霉素向大鼠氣管內(nèi)灌注的方法而制成的肺間質(zhì)纖維化模型，和人類的病變非常相似。張偉等［9］用氣管插管快速灌注法成功復(fù)制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型，博萊霉素的最低用量為1mg／kg，證實(shí)1mg／kg體質(zhì)量組模型死亡率較低。PB方案中博萊霉素用量為30mg，按體質(zhì)量計算約為0.6mg／kg，且為局部用藥和一次性用藥，經(jīng)過近10年的臨床觀察，未出現(xiàn)肺纖維化的病例，因此，我們有理由認(rèn)為PB方案中博萊霉素的用量是比較安全的。其次，應(yīng)用博萊霉素后易引起發(fā)熱，本研究中有34.4%的病人術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，但最高體溫不超過38.5℃，經(jīng)對癥處理后很快緩解，未引起病人的明顯不適及其他不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究應(yīng)用的PB介入化療方案，毒副作用小，且費(fèi)用適宜，是值得推廣的一種新的方案。但是，如果PB方案應(yīng)用于宮頸癌的靜脈化療，是否能有同樣的效果，還有待進(jìn)一步研究。

［1］宋水勤.宮頸癌新輔助化療現(xiàn)狀［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)臨床雜志，2005，2（2）：22－23.

［2］劉萍，陳春林，梁立治，等.介入性化療在宮頸癌手術(shù)前的應(yīng)用［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，11（7）：666－668.

［3］劉萍，陳春林，曾北藍(lán)，等.宮頸癌術(shù)前動脈化療的組織病理學(xué)動態(tài)變化及臨床結(jié)局［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22：109－111.

［4］BUETTNER G R，OBERLEY L W.The production of hydroxyl radicals by bleomycin and iron［J］.FEBS Lett，1979，97（1）：47.

［5］王燕，王真，何琪楊.博來霉素族抗生素作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)藥：抗生素分冊，2009，30（1）：5－6.

［6］陳莉婷，陳春林，劉萍.介入化療前后宮頸癌組織局部腫瘤細(xì)胞Th1／Th2類因子表達(dá)變化的研究［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2008，17（7）：522－524.

［7］ADAMSON I Y，BOWDEN D H.The pathogenesis of bleomycin－induced pulmonary fibrosis in mice［J］.Am J Pathol，1974，77（2）：185－197.

［8］THALL R S，BARTON R W，DAMATO D A，et al.Differential cellular analysis of bronchial veolar lavage fluid obtained at various stages during the development of bleomycin induced pulmonary fibrosis in the rat［J］.Am Rev Respir Dis，1982，126（3）：488－492.

［9］張偉，魯香鳳，張曉梅，等.氣管插管快速灌注博萊霉素復(fù)制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2008，1（1）：60－67.