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        PB方案在宮頸癌介入化療中的應(yīng)用

        2014-05-01 02:33:14張金敏王翔宇王蓁
        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志 2014年1期
        關(guān)鍵詞:博萊霉素宮頸癌

        張金敏,王翔宇,王蓁

        (1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科,山東 青島 266003; 2 高唐縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科)

        宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤,其發(fā)病有逐年增多和年輕化的趨勢,治療多采用手術(shù)、放療及化療相結(jié)合的綜合療法。自20世紀(jì)80年代開始,新輔助化療(NACT)逐漸應(yīng)用于局部中晚期宮頸癌的治療,以達(dá)到縮小病灶、提高手術(shù)成功率和改善生存期的目的。子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用已較為廣泛,療效肯定,化療方案也有多種。本研究采用順鉑+博萊霉素(PB)方案治療宮頸癌病人64例,取得了較好的效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        2003—2008年,我院住院的臨床分期為ⅠB~ⅡB期(FIGO2009)的宮頸病人癌122例,年齡22~67歲,中位年齡40.5歲。病人病灶直徑均>2cm。以PB方案介入化療者64例為觀察組,組織類型為鱗癌58例,腺癌、腺鱗癌6例;直接手術(shù)者58例為對照組,組織類型為鱗癌52例,腺癌、腺鱗癌6例。兩組病人年齡、病灶大小、臨床分期等方面比較差異均無顯著性(P>0.05)。病人均為初治者,重要器官功能正常,白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在正常范圍。

        1.2 方法

        1.2.1 治療方法 觀察組采用順鉑70mg/m2+博萊霉素30mg一次性介入治療,無靜脈用藥及術(shù)前輔助用藥。1個(gè)療程化療后14d病人行宮頸癌根治術(shù)(廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù))。對照組行直接手術(shù)治療。

        1.2.2 療效評估 觀察組介入術(shù)后10~12d進(jìn)行近期療效的評價(jià)。近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR),肉眼觀瘤體完全消失;部分緩解(PR),瘤體縮小≥50%;病情穩(wěn)定(SD),腫瘤縮?。?0%;病情進(jìn)展(PD),腫瘤無縮小或有新的病灶出現(xiàn)。CR和PD為有效,SD和PD為無效。比較兩組病人的術(shù)中腫瘤病灶特征、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及術(shù)后病理檢查結(jié)果,包括盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤、淋巴血管區(qū)域浸潤及陰道切緣受累等情況。遠(yuǎn)期療效評價(jià):以2、5年為標(biāo)準(zhǔn)定期隨訪病人腫瘤有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及病人生存情況等,以此評價(jià)遠(yuǎn)期療效。

        2 結(jié) 果

        2.1 PB方案介入術(shù)后近期療效觀察

        對觀察組病人分別于介入術(shù)后10~12d進(jìn)行婦科檢查,其中56例病人觸診陰道及后穹隆不同程度變軟。陰道鏡下宮頸局部腫瘤邊緣較治療前清楚,有不同程度縮小,部分完全消失,其中CR者20例,PR者36例,SD者6例,PD者2例,治療有效率為87.5%。

        2.2 兩組術(shù)中及術(shù)后病理情況

        觀察組術(shù)中可見腫瘤體積有不同程度的縮小,腫瘤呈顯著的凝固性壞死,易于剝離、切除,盆腔淋巴結(jié)可見部分壞死、邊界清楚,大部分病人子宮動(dòng)脈質(zhì)硬,血管內(nèi)見充滿管腔的栓子,斷端出血少,宮旁組織質(zhì)地較前變軟。觀察組術(shù)中出血量為(453.1±131.9)mL,手術(shù)時(shí)間為(2.92±0.3)h,而對照組則分別為(542.8±75.6)mL和(3.28±0.55)h,兩組病人術(shù)中出血量和手術(shù)時(shí)間比較差異均有顯著意義(t=9.099、9.102、P<0.05)。觀察組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、陰道切緣受累率及宮旁、脈管浸潤率等較對照組明顯降低,差異有顯著意義(χ2=5.163~7.904,P<0.05)。見表1。

        表1 兩組術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果比較(例(χ/%))

        2.3 兩組術(shù)后遠(yuǎn)期療效比較

        兩組病人2年期生存率比較差異無顯著意義(P>0.05);觀察組5年生存率明顯高于對照組,差異有顯著意義(χ2=4.585,P<0.05),觀察組2、5年腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對照組,差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.037、7.246,P<0.05)。見表2。

        表2 兩組遠(yuǎn)期療效比較(例(χ/%))

        3 討 論

        3.1 介入化療在宮頸癌治療中的意義

        在婦科惡性腫瘤中,宮頸癌的發(fā)病率居首位,放射治療或?qū)m頸癌根治性手術(shù)用于治療早期宮頸癌病人雖然取得了一定的效果,并且隨著放療設(shè)備的改進(jìn),手術(shù)技術(shù)的不斷提高,宮頸癌病人的預(yù)后也在不斷提高,但是,近40年來并未從根本上提高對宮頸癌病人的治療效果,其5年生存率依然約40%[1]。1982年,F(xiàn)ERI第一次提出了NACT的概念,是指對宮頸癌病人先予以化療,根據(jù)情況,可以為2~3個(gè)療程,在放療或手術(shù)前進(jìn)行,根治性手術(shù)或根治性治療隨后進(jìn)行,NACT屬于輔助性化療的范疇。多數(shù)抗癌藥在一定范圍內(nèi)對細(xì)胞的殺傷作用呈濃度依賴性,即局部濃度增加1倍,殺滅癌細(xì)胞數(shù)量增加10倍[2]。子宮動(dòng)脈灌注化療使腫瘤局部在一定時(shí)間內(nèi)獲得較高的藥物濃度,可更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞,而全身其他臟器和組織藥物濃度甚低,大大減輕了化療藥物的全身性毒副作用。子宮動(dòng)脈栓塞則中止了腫瘤血供,腫瘤壞死更廣泛徹底。另一方面,將介入的血管栓塞后切斷了腫瘤組織的供養(yǎng)動(dòng)脈,從而使得腫瘤細(xì)胞很容易因低氧缺血而壞死,更易縮小腫瘤的體積。我們選擇宮頸癌手術(shù)切除時(shí)間于介入后2周,符合腫瘤細(xì)胞壞死凋亡的病理學(xué)周期[3]。

        3.2 PB方案的效果

        本研究結(jié)果顯示,在應(yīng)用PB方案介入化療的64例病人中,有20例病人達(dá)到了CR,病灶完全消失,36例病人病灶縮小達(dá)50%以上,該療法有效率達(dá)87.5%,提高了手術(shù)切除率。本研究結(jié)果還顯示,PB方案介入化療后有效減少了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,減少了2、5年復(fù)發(fā)率,延長了病人的無瘤生存期,改善了病人的生活質(zhì)量,明顯提高了5年期的生存率。

        3.3 PB方案的作用機(jī)制

        博萊霉素為大分子的糖肽,通過細(xì)胞膜上特殊的受體進(jìn)入細(xì)胞,博萊霉素的二噻唑環(huán)嵌入DNA的G-C堿基對之間,同時(shí)末端三肽氨基酸的正電荷和DNA磷酸基作用,使其解鏈。然后和鐵離子與氧結(jié)合發(fā)生反應(yīng),從而產(chǎn)生一些活性氧自由基,比如超氧陰離子和羥基自由基等[4]。這些自由基會(huì)直接損傷DNA,產(chǎn)生雙鏈片斷,引發(fā)凋亡通路的開啟。有研究顯示,將BLM使用電穿孔的方式導(dǎo)入到細(xì)胞中,若進(jìn)入細(xì)胞的僅有千個(gè)分子時(shí),細(xì)胞就會(huì)在G2/M期被阻斷,出現(xiàn)好像因電離輻射引起的有絲分裂性細(xì)胞死亡,細(xì)胞也隨之出現(xiàn)新的形態(tài)特征:多核化和細(xì)胞膨大[5]。博萊霉素就是作用于G2/M期的關(guān)鍵點(diǎn),阻止癌細(xì)胞的分裂增殖,從而發(fā)揮抗癌作用。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物,具有細(xì)胞毒性,主要作用部位為DNA的嘌呤和嘧啶堿基,可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程,并損傷其細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu),有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用。順鉑與博萊霉素聯(lián)用效果明顯,本研究的有效率為87.5%,與國內(nèi)陳莉婷等[6]研究結(jié)果一致。

        3.4 博萊霉素的副作用

        博萊霉素是一種臨床上常用的抗癌藥物,用藥后廣泛分布于全身各組織。博萊霉素主要的副作用是肺毒性,病理表現(xiàn)為引起肺泡炎并很快進(jìn)展為肺間質(zhì)纖維化。1974年,ADEMSON等[7]建立了鼠的肺間質(zhì)纖維化動(dòng)物模型,開創(chuàng)了反復(fù)將博萊霉素向腹腔注射的方法。1982年,THRALL等[8]通過一次性將博萊霉素向大鼠氣管內(nèi)灌注的方法而制成的肺間質(zhì)纖維化模型,和人類的病變非常相似。張偉等[9]用氣管插管快速灌注法成功復(fù)制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型,博萊霉素的最低用量為1mg/kg,證實(shí)1mg/kg體質(zhì)量組模型死亡率較低。PB方案中博萊霉素用量為30mg,按體質(zhì)量計(jì)算約為0.6mg/kg,且為局部用藥和一次性用藥,經(jīng)過近10年的臨床觀察,未出現(xiàn)肺纖維化的病例,因此,我們有理由認(rèn)為PB方案中博萊霉素的用量是比較安全的。其次,應(yīng)用博萊霉素后易引起發(fā)熱,本研究中有34.4%的病人術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱,但最高體溫不超過38.5℃,經(jīng)對癥處理后很快緩解,未引起病人的明顯不適及其他不良反應(yīng)。

        綜上所述,本研究應(yīng)用的PB介入化療方案,毒副作用小,且費(fèi)用適宜,是值得推廣的一種新的方案。但是,如果PB方案應(yīng)用于宮頸癌的靜脈化療,是否能有同樣的效果,還有待進(jìn)一步研究。

        [1]宋水勤.宮頸癌新輔助化療現(xiàn)狀[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)臨床雜志,2005,2(2):22-23.

        [2]劉萍,陳春林,梁立治,等.介入性化療在宮頸癌手術(shù)前的應(yīng)用[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2002,11(7):666-668.

        [3]劉萍,陳春林,曾北藍(lán),等.宮頸癌術(shù)前動(dòng)脈化療的組織病理學(xué)動(dòng)態(tài)變化及臨床結(jié)局[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2006,22:109-111.

        [4]BUETTNER G R,OBERLEY L W.The production of hydroxyl radicals by bleomycin and iron[J].FEBS Lett,1979,97(1):47.

        [5]王燕,王真,何琪楊.博來霉素族抗生素作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥:抗生素分冊,2009,30(1):5-6.

        [6]陳莉婷,陳春林,劉萍.介入化療前后宮頸癌組織局部腫瘤細(xì)胞Th1/Th2類因子表達(dá)變化的研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2008,17(7):522-524.

        [7]ADAMSON I Y,BOWDEN D H.The pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice[J].Am J Pathol,1974,77(2):185-197.

        [8]THALL R S,BARTON R W,DAMATO D A,et al.Differential cellular analysis of bronchial veolar lavage fluid obtained at various stages during the development of bleomycin induced pulmonary fibrosis in the rat[J].Am Rev Respir Dis,1982,126(3):488-492.

        [9]張偉,魯香鳳,張曉梅,等.氣管插管快速灌注博萊霉素復(fù)制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2008,1(1):60-67.

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