牛洪濤 翟仁友 王劍鋒 黃強(qiáng)

惡性梗阻性黃疸介入治療聯(lián)合灌注化療療效評估

牛洪濤 翟仁友 王劍鋒 黃強(qiáng)

目的 探討膽道介入減黃治療聯(lián)合以吉西他濱為基礎(chǔ)藥物的灌注化療（栓塞）治療惡性梗阻性黃疸的療效。方法選擇60例經(jīng)皮肝穿刺膽汁引流術(shù)和/或經(jīng)皮肝穿刺膽道支架治療成功減黃的患者（總膽紅素＜50 μmol/L），對原發(fā)腫瘤行灌注化療（栓塞）治療。進(jìn)行隨訪直至患者死亡。隨訪內(nèi)容包括：患者一般健康情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、支架開通情況、患者生存期，隨訪資料填入患者病例報(bào)告表。并與單純行介入減黃治療患者比較生存期、生活質(zhì)量及支架開通率。結(jié)果60例患者行PTBD治療27例，膽道支架治療33例。大部分患者均行2～3次灌注化療（栓塞）術(shù)。主要毒性反應(yīng)包括：①骨髓抑制，②消化道反應(yīng)，③皮疹，④肝功能受損，大部分為Ⅰ～Ⅱ度。平均生存期（311.03±170.23）天，1個(gè)月、3個(gè)月，6個(gè)月以及12個(gè)月生存率分別為100%、93.33%、78.33%和28.33%?；煿嘧⒔M生存率明顯優(yōu)于單純減黃治療組（χ2=8.693，P=0.003）。膽道支架平均開通時(shí)間為（238.48±171.26）天，1個(gè)月、3個(gè)月，6個(gè)月以及12個(gè)月開通率分別為100%、90.91%、57.58%和9.09%。與單純PTBS減黃治療比較，二組間支架開通率無明顯差異（χ2=0.975，P=0.324）。灌注化療后患者KPS評分83.05±6.38，與治療前（64.28±5.51）比較有明顯差異（t=12.79，P＜0.001）。結(jié)論以吉西他濱為基礎(chǔ)化療藥物的TACE（TAI）治療毒副作用較輕，患者對治療的耐受性和依從性好；能夠明顯延長MOJ患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量；在延長膽道支架的開通時(shí)間方面未能發(fā)現(xiàn)明顯作用。

梗阻性黃疸；吉西他濱；介入放射學(xué)；生存分析

姑息性減黃治療（如PTBD和PTBS）能夠有效的解除梗阻癥狀，改善肝腎功能，淤膽問題解除后針對原發(fā)腫瘤的治療成為后續(xù)治療的主體。研究顯示化學(xué)治療和放射治療療效并不確定，甚至導(dǎo)致肝功能失代償[1]。經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注（栓塞）術(shù)不受腫瘤的位置和大小的限制，對縮小瘤體提高支架遠(yuǎn)期開通率大有裨益。國內(nèi)王建華等[2]首先提出了MOJ的雙介入治療，尤其對富血供腫瘤療效顯著，延長了患者的生存期[3]。吉西他濱作為光譜抗腫瘤藥物，腫瘤反映率高，毒性溫和、副作用可控性好，且適合作為經(jīng)動脈灌注化療藥物應(yīng)用。當(dāng)前國內(nèi)外以吉西他濱為基礎(chǔ)藥物的MOJ雙介入治療研究尚空缺，因此本研究的主要目的是選擇經(jīng)介入減黃治療成功后擬行以吉西他濱為基礎(chǔ)藥物的TACE（TAI）患者60例，評估近、中、遠(yuǎn)期療效；與單純行介入減黃治療患者比較，評估兩種治療方法在提高患者生活質(zhì)量和生存期方面的價(jià)值。

對象與方法

1．入選和排除標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)九所醫(yī)科大學(xué)18家附屬醫(yī)院參與此前瞻性研究，研究時(shí)間自2008年1月至2010年12月，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署《入組知情同意書》同意參加本研究；②病理學(xué)或影像學(xué)檢查及臨床明確診斷為惡性梗阻性黃疸；③無嚴(yán)重的合并癥如高血壓、冠心病和精神病史，無嚴(yán)重過敏史；④心、腎、骨髓等主要器官功能基本正常；⑤未接受化療、放療和腫瘤的相關(guān)根治性切除手術(shù)；⑥能接受經(jīng)皮經(jīng)肝膽汁引流、放射治療、局部動脈灌注治療；⑦能隨訪、依從性好；⑧KPS評分≥70分；⑨血清總膽紅素濃度明顯下降，小于50umol/L；⑩實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：WBC≥3.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，白蛋白≥20 g/L，PT小于正常上限的1.5倍，Cr小于正常上限的1.5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或哺乳期婦女；②為經(jīng)影像學(xué)檢查及臨床明確診斷者；③因各種原因不能完成治療方案者；④合并較為嚴(yán)重的心肝腎骨髓等主要器官功能不全者；⑤入組后3月內(nèi)失訪者；⑥曾行化療或放射治療；⑦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和活動性感染病變；⑧腹腔積液；⑨肝性腦病。

2一般資料：共60例經(jīng)PTBD和/或PTBS治療成功減黃的患者納入本研究。所有的患者均經(jīng)歷病理學(xué)或影像學(xué)明確診斷為惡性腫瘤，梗阻原因見表1。男39例，女21例，年齡29～87歲，中位年齡64歲。膽管癌24例，胰頭癌21例，肝癌5例，膽囊癌4例，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)3例，壺腹癌3例。

3．治療方法：全部60例MOJ患者均先行PTBD和/或PTBS治療，一般在術(shù)后2～4周血清總膽紅素濃度降至50umol/L，對原發(fā)腫瘤行TACE/TAI治療。將導(dǎo)管分別于腹腔干和腸系膜上動脈造影觀察腫瘤血供以及可能的側(cè)枝循環(huán)。通常情況下灌注或栓塞動脈的選擇根據(jù)具體腫瘤和發(fā)病部位而定，對于肝門膽管癌、膽囊癌選擇肝固有動脈物；對于胰頭癌、膽總管癌和壺腹癌選擇胃十二指腸動脈；對于肝癌根據(jù)腫瘤部位選擇肝左或肝右動脈，甚至超選擇至肝段動脈；對于胃癌根據(jù)腫瘤部位選擇胃十二指腸動脈、胃左動脈。化療方案：以吉西他濱（健擇）為基礎(chǔ)，劑量1000mg/m2；聯(lián)合氟脲苷0.5～1.0g，奧沙利鉑200mg，表柔比星20～60mg（根據(jù)具體腫瘤類型選擇不同灌注化療組合方案）。對于造影過程中發(fā)現(xiàn)存在明確腫瘤染色的病灶行碘油（5～15ml）混合表柔比星栓塞治療。我們每1～2個(gè)月對患者行CT隨訪，行TACE（TAI）1～3次。

4．資料分析：由各分中心通過系統(tǒng)培訓(xùn)的1-2名臨床醫(yī)生負(fù)責(zé)患者的隨訪工作，通過電話、門診或住院對患者進(jìn)行術(shù)后隨訪。隨訪時(shí)間點(diǎn)為術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月直至患者死亡。隨訪內(nèi)容包括：患者一般健康情況（KPS、QOL評分、體重等）實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、凝血、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等）、影像學(xué)檢查（CT、MR、超聲及膽道造影等）；支架開通情況。隨訪資料填入患者CRF表。

生存時(shí)間定義為PTBD和（或）PTBS術(shù)后至患者死亡時(shí)間。支架開通時(shí)間是指支架植入術(shù)后至支架閉塞需要再次介入治療的時(shí)間；或支架植入術(shù)后至患者死亡的時(shí)間（若未發(fā)生支架閉塞）。臨床受益反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)包括：與入組前患者止痛藥的使用量減少＞50%；疼痛程度減輕＞50%；KPS評分上升≥20分；體重比基線水平增加≥7%；并且這些指標(biāo)至少一項(xiàng)持續(xù)4周以上，其他指標(biāo)無任何持續(xù)惡化，則評價(jià)為臨床受益。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用SPSS17.0軟件，連續(xù)變量的比較應(yīng)用Student'st-檢驗(yàn)，分類變量應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier分析支架開通情況與生存期，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1．治療前情況：60例MOJ患者男39例、女21例，平均年齡(61.58±10.44)歲（35～77歲）。行PTBD治療27例，PTBD+PTBS治療33例。血清總膽紅素水平均在術(shù)后2～4周降至50 μmol/L。TACE（TAI）術(shù)前總膽紅素水平（23.96±10.22）μmol/L（14.3～48.8 μmol/ L），其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括WBC （7.03±3.07）×10/9L、血紅蛋白（115.41±17.2）g/L、PLT（245.29±75.62）×10/9L、AST（67±57.05）U/L、ALT（57.59±35.52）U/L、ALB（29.99±6.63）g/L、PT（11.77±1.49）s、BUN（4.54±2.93）mmol/L、Cr（66.06±37.09）μmol/L。

2．治療情況：4例生存期小于3個(gè)月患者僅行1次灌注化療外，其余患者均至少行2～3次灌注化療，最多者行8次灌注化療。

毒性反應(yīng)：吉西他濱為基礎(chǔ)治療MOJ的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為：①骨髓抑制：白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少。②消化道反應(yīng)：惡心嘔吐均為0～Ⅱ度。③皮疹：程度較輕，無過敏反應(yīng)。④肝功能受損。本組患者未出現(xiàn)心臟、泌尿系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)毒性（表1）。

表1 吉西他濱為基礎(chǔ)治療MOJ的毒性作用

灌注化療期間未發(fā)現(xiàn)直接與手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，無患者于介入治療術(shù)后30天內(nèi)死亡。2例患者在隨訪期間仍然存活，平均生存期是311.03±170.23天，1個(gè)月、3個(gè)月，6個(gè)月以及12個(gè)月生存率分別為100%、93.33%、78.33%和28.33%。與論文第一部分單純PTBD或PTBS減黃治療患者生存期比較，化療灌注組明顯優(yōu)于單純減黃治療組（χ2=8.693，P=0.003）。膽道支架平均開通時(shí)間為(238.48±171.26)天，1個(gè)月、3個(gè)月，6個(gè)月以及12個(gè)月開通率分別為100%、90.91%、57.58%和9.09%。與論文第一部分單純PTBS減黃治療患者膽道支架開通時(shí)間比較，二組間未發(fā)現(xiàn)明顯差異（χ2=0.975，P=0.324）。灌注化療后患者KPS評分83.05±6.38，與治療前（64.28±5.51）比較有明顯差異（t=12.79，P＜0.001）。

討論

MOJ外科治療包括根治性切除和姑息性手術(shù)。但是膽管癌、膽囊癌及肝癌的手術(shù)切除率低于5%[4、5]，胰腺癌根治性切除率低于30%[6]。因此對于不可切除MOJ患者姑息性減黃治療成為常規(guī)。PTBD和PTBS已經(jīng)成為MOJ首選姑息性治療方法。嚴(yán)律南[7]指出膽道引流能夠改善患者的生活質(zhì)量但不能延長患者的生存期。膽道引流能夠減輕黃疸癥狀改善肝儲備功能，因此MOJ患者有機(jī)會接受進(jìn)一步的化療、放療、光動力治療或射頻消融治療[8-9]。放射治療并不能延長患者生存期，甚至可能導(dǎo)致肝功能失代償。對于化療文獻(xiàn)研究結(jié)果并不一致，一些文獻(xiàn)研究顯示化學(xué)治療能夠延長患者生存期，而其它文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)患者從化學(xué)治療中受益。

王建華等首先提出了MOJ的雙介入治療，即膽道引流成功后再行TACE（TAI）術(shù)。TACE（TAI）局部效果好，全身反應(yīng)小，而且對多種消化道實(shí)體腫瘤均有明確療效，是治療MOJ原發(fā)病灶的常用方法。其理論基礎(chǔ)在于：①當(dāng)實(shí)體腫瘤生長超過2～3 mm時(shí)需要通過新生血管形成來供應(yīng)營養(yǎng)；②使用導(dǎo)管超選擇至腫瘤的供血?jiǎng)用}灌注化療藥物可造成腫瘤局部高的化療藥物濃度，而經(jīng)靜脈全身化療無法達(dá)到此種腫瘤區(qū)域高濃度，這對于半衰期較短的化療藥物尤其重要[10]；③部分化療藥物在肝臟一過性攝取可以降低藥物的身體內(nèi)濃度，減少化療藥物的毒性反應(yīng)。早先對于MOJ患者常用的灌注藥物是以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，而5-FU主要副作用就是肝膽的毒性作用，可導(dǎo)致大約42%患者轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的升高[11]。開發(fā)毒性作用更低的化療藥物替代5-FU可以為MOJ患者提供一種新的治療方案。

吉西他濱是一種嘧啶抗代謝物，結(jié)構(gòu)上類似于阿糖胞苷。在脫氧胞苷激酶的作用下經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)磷酸化過程形成活性的5’-三磷酸鹽。吉西他濱的細(xì)胞毒作用主要是因?yàn)樗鼘NA復(fù)制過程的影響。吉西他濱三磷酸鹽整合進(jìn)DNA導(dǎo)致復(fù)制叉進(jìn)程的減慢；吉西他濱二磷酸鹽可以抑制核苷酸還原酶的作用脫氧核苷酸池的衰竭；吉西他濱三磷酸鹽直接抑制DNA復(fù)制聚合酶[12]。吉西他濱通過胞苷脫氨酶和胞苷酸鹽脫氨酶代謝清除，而這兩種酶最多見于肝臟[13]。單劑應(yīng)用時(shí)對于實(shí)體腫瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膽管癌等）吉西他濱耐受性好，展示出廣譜的抗腫瘤活性，腫瘤反映率約21%～53%。鑒于吉西他濱具有高體內(nèi)清除率和高肝臟攝取率，因此適合作為經(jīng)動脈灌注化療藥物。

在有效的膽道引流后，經(jīng)2～4周的時(shí)間大部分MOJ患者的血清總膽紅素雖不能降至正常水平，但已低于50 μmol/L，肝功能基本恢復(fù)，Child-Pugh分級為A或B級，完全可以承受灌注治療。本研究主要的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少以及血小板減少絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)過適當(dāng)?shù)膶ΠY治療并不影響治療過程。消化道反應(yīng)可給予昂丹司瓊止吐藥物明顯緩解。個(gè)別患者出現(xiàn)皮疹及輕度肝功能損害。全組無心、腎功能損害和因灌注化療出現(xiàn)死亡的病例。經(jīng)灌注化療后患者生存期明顯延長，Kaplan-Meier分析顯示灌注化療組患者生存期明顯長于單純減黃治療組（P=0.003），平均生存期達(dá)10.2個(gè)月。高于王小琳等的7.9個(gè)月[14]；接近錢曉軍等的10.5個(gè)月[15]，低于Herber等的21.1個(gè)月[16]。理論上針對腫瘤的灌注（栓塞）治療能夠抑制腫瘤生長，可以延長支架的開通時(shí)間[17]。雖然本研究中灌注化療組膽道支架開通平均時(shí)間為238天，優(yōu)于第一部分中單純PTBS組198天，但Kaplan-Meier分析顯示兩組間支架開通時(shí)間并無明顯差異。與錢曉軍等的研究結(jié)果一致。這可能是由于TACE治療后瘤栓導(dǎo)致膽總管梗阻機(jī)率的增高[18]。而外放射治療可能延長膽道支架的開通時(shí)間[19]。

總之，介入減黃成功后針對原發(fā)腫瘤的TACE（TAI）能夠明顯延長MOJ患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。但未能發(fā)現(xiàn)TACE（TAI）能夠延長膽道支架的開通時(shí)間，若聯(lián)合放射治療可能會延長膽道支架的開通時(shí)間。

1 Cherqui D, Tantawi B, Alon R, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma. Results of aggressive surgical management[J]. Arch Surg, 1995,130: 1073-1078.

2 王建華, 王小林, 顏志平，等. 腹部介入放射學(xué)[M].上海: 上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1998: 113。

3 Herber S, Otto G, Schneider J, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) for inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2007, 30:1156-1165.

4 Parker SL, Tong T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1997[J]. CA Cancer J Clin, 1997,47:5-27.

5 Lau W, Leung K, Leung TW, et al. A logical approach to hepato -cellular carcinoma presenting with jaundice[J]. Ann Surg, 1997, 225: 281-285.

6 Gudjonsson B. Editorial: Pancreatic cancer. The need for critical reassessment[J]. J Clin Gastroenterol, 1996, 23:2-6.

7 嚴(yán)律南.惡性梗阻性黃疸的綜合治療[J].中國實(shí)用外科雜志，2001，21:473.

8 Suzuki S, Inaba K, Yokoi Y, et al. Photodynamic therapy for malignant biliary obstruction: a case series[J]. Endoscopy, 2004, 36:83-87.

9 張福君，吳沛宏，顧仰葵，等.惡性梗阻性黃疸患者內(nèi)支架植入術(shù)后近距離治療的臨床價(jià)值[J].癌癥，2004,23：1567-1571.

10 Collins JM. Pharmacologic rationale for regional drug delivery[J]. J Clin Oncol,1984,2:498-504.

11 Skitzki JJ, Chang AE. Hepatic artery chemotherapy for colorectal liver metastases: technical considerations and review of clinical trials[J]. Surg Oncol, 2002,11:123-135.

12 Plunkett W, Huang P, Searcy CE, et al. Gemcitabine: preclinical pharmacology and mechanisms of action[J]. Semin Oncol, 1996, 23: 3-15.

13 Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2000,45:291-297.

14 王小林，陳頤，王建華，等. 肝門部肝癌合并梗阻性黃疸的介入治療[J].中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2005,11:412-415.

15 Qian XJ, Zhai RY, Dai DK, et al. Treatment of malignant biliary obstruction by combined percutaneous transhepatic biliary drainage with local tumor treatment[J]. World J Gastroenterol, 2006,12:331-335.

16 Herber S, Otto G, Schneider J, et al. Transarterial chemo- embolization (TACE) for inoperable intrahepatic cholangio-carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol, 2007, 30:1156-1165.

17 Miura Y, Endo I, Togo S,et al. Adjuvant therapies using biliary stenting for malignant biliary obstruction[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2001,8:113-117.

18 Qin LX, Tang ZY. Hepatocellular carcinoma with obstructive jaundice: diagnosis, treatment and prognosis[J]. World J Gastroenterol, 2003,9:385-389.

19 丁田貴，尹立杰，高眾，等.膽道介入支架聯(lián)合立體定向放射治療惡性梗阻性黃疸[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2006,26:265-266.

Therapeutic evaluation in malignant obstructive jaundice with PTBD and PTBS combined with intraarterial chemoperfusion and chemoembolization.

Niu Hongtao, Zhai Renyou, Wang Jianfeng, Huang Qiang.
Department of Radiology, The First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China

Zhai Renyou, Email: ryzhai219@hotmail.com

ObjectiveTo explore the therapeutic effect in malignant obstructive jaundice with PTBD and PTBS combined with gemcitabine-base intraarterial chemoperfusion and chemoembolization.MethodsWe choosed 240 patients with malignant obstructive jaundice who had been successfully drained(TBIL＜50umol/L), and performed intraarterial chemoperfusion and chemoembolization. Patients were back in the outpatient clinic for a follow-up visit at 1 month, 3 months, 6 months, 12 months, 18 months and 24 months thereafter. Contents included general health related questions, laboratory results, image examination, drainage catheter, patency of stent and treatment of stent obstruction.Recordswere entered into CRF for subsequent processing and analysis. Compare survival, quality of life and rate of stent patency with non-perfusing chemotherapy group. Results Of the 60 patients 27 were initially treated with PTBD and 33 with PTBS. Most of them received intraarterial chemoperfusion and chemoembolization for 2-3 times. Major toxicities included myelosuppress, digestive reaction, rash and lesion of hepatic function, and most of them belonged to 1 to 2 grade. The mean survival was (311.03±170.23) d. The rate of survival was 100%, 93.33%, 78.33% and 28.33% for 1 month, 3 months, 6 months and 12 months, respectively. The Kaplan-Meier analysis showed survival rate of chemoperfusion group was prior to non-chemoperfusion group (χ2=8.693, P=0.003). The mean stent patency time was (238.48±171.26) d. The rate of patency was 100%, 90.91%, 57.58 and 9.09% for 1month, 3 months, 6 months and 12 months, respectively. Stent patency times between two groups were not different statistically by log-rank test (χ2=0.975, P=0.324). Karnofsky index was 83.05±6.38 after intraarterial chemoperfusion and chemoembolization, and was signif i cantly higher than pretherapy (t=12.79, P＜0.001).ConclusionsPatients received gemcitabine-base intraarterial chemoperfusion and chemoembolization had the low toxic effects and high rate of clinical benef i t. It could signif i cantly prolong stent patency time.

Obstructive jaundice; Gemcitabine; Interventional therapy; Survival analysis

2013-07-05）

（本文編輯：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.006

國家“十一五”科技支撐計(jì)劃（2007BAI05B06）

066000 秦皇島市第一醫(yī)院放射科(牛洪濤)；100020 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科（翟仁友、王劍鋒、黃強(qiáng)）

翟仁友，Email：ryzhai219@hotmail.com