Met為一種表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶，可被其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)激活，并在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲及抑制細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤中均存在Met/HGF信號(hào)通路的激活，而Met基因的異常表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的不良預(yù)后有關(guān)，且表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變或Met的擴(kuò)增亦可導(dǎo)致腫瘤對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑［如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)］產(chǎn)生耐藥性。由羅氏公司開發(fā)的 onartuzumab(曾用代號(hào):OA-5D5，商品名:MetMAb)為一種重組人源化單價(jià)單克隆抗體，相對(duì)分子質(zhì)量為99 100，可通過(guò)阻止HGF與Met的結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床研究顯示，onartuzumab與厄洛替尼聯(lián)用可顯著延長(zhǎng)Met陽(yáng)性NSCLC患者的生存時(shí)間，有望為Met高表達(dá)的晚期NSCLC患者提供又一治療手段。

本品CAS:1133766-06-9

臨床研究 一項(xiàng)名為OAM4558g、由128名曾接受過(guò)治療的晚期NSCLC患者參加的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究對(duì)onartuzumab與厄洛替尼聯(lián)用的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其間，受試者被隨機(jī)按1∶1分為聯(lián)合治療組和對(duì)照組，分別接受 onartuzumab(15 mg·kg－1，iv，每3 周1 次)+厄洛替尼(150 mg，po，qd)和安慰劑 +厄洛替尼(150 mg，po，qd)，直至腫瘤惡化或出現(xiàn)難以接受的毒性反應(yīng);主要療效指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要療效指標(biāo)包括總生存期(OS)和安全性。結(jié)果顯示，雖然聯(lián)合治療組受試者的PFS并未較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，兩組受試者PFS中位數(shù)分別為2.6和2.2個(gè)月［風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.09，P=0.687］，但聯(lián)合治療組中Met高表達(dá)的受試者的PFS較對(duì)照組同類受試者顯著延長(zhǎng)，OS亦有顯著改善，兩組該類受試者的PFS中位數(shù)分別為2.9和1.5個(gè)月(HR為0.53，P=0.04)，OS中位數(shù)分別為12.6和3.8個(gè)月(HR為0.37，P=0.002)。

盡管onartuzumab與厄洛替尼聯(lián)合療法在Met高表達(dá)的受試者中獲得了令人滿意的結(jié)果，但對(duì)于腫瘤組織中Met低表達(dá)的受試者的效果卻很差:聯(lián)合治療組與對(duì)照組該類受試者的PFS中位數(shù)分別為1.4和2.7個(gè)月(HR為1.82，P=0.050)，OS分別為8.1和15.3個(gè)月(HR為1.78，P=0.158)。上述研究結(jié)果提示，在進(jìn)行治療之前對(duì)患者進(jìn)行Met水平測(cè)定十分必要。

研究中最常見(在任一研究組或亞組中的發(fā)生率不低于15%)不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、疲勞、食欲減退、惡心、呼吸短促、咳嗽、痤瘡樣皮疹、感染、皮膚干燥、貧血、嘔吐、發(fā)熱、疼痛、胸痛、背部疼痛和外周水腫(手腳腫脹)，其中，僅外周水腫在聯(lián)合治療組中的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(23.2%vs 7.5%)。

此外，羅氏公司已于2012年1月啟動(dòng)了一項(xiàng)名為OAM4971g的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)onartuzumab與厄洛替尼聯(lián)用于曾接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療的Met陽(yáng)性的NSCLC患者的療效和安全性，主要療效指標(biāo)為OS，次要療效指標(biāo)為PFS、總應(yīng)答率和不良反應(yīng)發(fā)生率。該項(xiàng)研究計(jì)劃招募480名受試者，預(yù)計(jì)研究在2015年12月完成。

除NSCLC外，公司還在考察將onartuzumab用于治療其他類型腫瘤的療效，現(xiàn)已啟動(dòng)一項(xiàng)名為GO27827、由188名未曾接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者參加的隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床研究，受試者按1∶1隨機(jī)分為2組，在接受mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)+貝伐單抗治療方案的基礎(chǔ)上分別再加用onartuzumab或安慰劑，8個(gè)療程后，所有受試者停止使用奧沙利鉑，繼續(xù)接受其他藥物直至腫瘤出現(xiàn)惡化，主要療效指標(biāo)為所有受試者的PFS。該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)于2018年6月完成。