摘要：目的 研究探討復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍發(fā)病原因。方法 主要參考21世紀(jì)以來(lái)國(guó)內(nèi)外部分作者有關(guān)研究結(jié)果，結(jié)合作者研究結(jié)果。結(jié)果 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因主要與免疫、遺傳、消化系統(tǒng)疾病、微生物感染、基因異常、食物過(guò)敏、某些微量元素和維生素缺乏、內(nèi)分泌失調(diào)、吸煙、外傷、心理社會(huì)及微循環(huán)等因素有關(guān)。結(jié)論 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病因復(fù)雜，發(fā)病原因仍不明確，目前認(rèn)為與免疫有著很密切的關(guān)系，有明顯的家族遺傳傾向。消除致病誘因，增進(jìn)機(jī)體健康，減輕局部癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；免疫因素；飲食因素；病因分析

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）又稱復(fù)發(fā)性阿弗他性口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS）、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU），是最常見(jiàn)的口腔黏膜潰瘍類疾病，各國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大約每5人中就有1人至少發(fā)過(guò)一次潰瘍，且不論男女、任何年齡、任何人種均可發(fā) 生[1]。各國(guó)報(bào)道的RAU患病率大有差別，約在0.1%～60%內(nèi)波動(dòng)，一般認(rèn)為人群患病率接近20%，但在特定人群中，RAU的患病率可高達(dá)50%，女性的患病率一般高于男性。本病具有周期性、復(fù)發(fā)性、自限性特征，潰瘍灼痛明顯，故病名被冠以希臘文\"阿弗他\"（灼痛）。RAU的好發(fā)年齡為10～30歲，輕者數(shù)月1次，重者連續(xù)發(fā)作，此起彼伏，無(wú)間歇期，影響患者進(jìn)食、言語(yǔ)、情緒，給患者的生活和工作造成了較大困擾。病因十分復(fù)雜，頑固，發(fā)展有明顯的個(gè)體差異。本文就RAU病因進(jìn)展情況綜述如下。

1免疫因素

1969 年Lehner 首次發(fā)現(xiàn)RAU 前驅(qū)期病損即有大量T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中潰瘍前期是T 輔助細(xì)胞（CD4，Th）占多數(shù)，潰瘍期則T 毒性細(xì)胞（CD8，Ts/c）為主，愈合期又回到T 輔助細(xì)胞（CD4）為主，提示T 淋巴細(xì)胞在RAU的發(fā)病中起重要的作用。鄧雪蓮等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RAU患者細(xì)胞免疫功能降低[2]，同時(shí)，孫黎飛、劉海軍等通過(guò)細(xì)胞免疫研究也證實(shí)RAU患者發(fā)病的免疫機(jī)制與細(xì)胞免疫功能低下密切相關(guān)[3]。正常情況下，人體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞各亞群之間保持一定的比例關(guān)系，以維持適度的免疫應(yīng)答。在一種或多種誘因的作用下，啟動(dòng)或加劇了局部的免疫損傷，導(dǎo)致口腔潰瘍的發(fā)生。許國(guó)祺、謝勛等在專題筆談是提到，RAU患者的外周血中有抗口腔黏膜抗體和對(duì)口腔黏膜致敏的淋巴細(xì)胞。在潰瘍發(fā)生前，淋巴細(xì)胞出現(xiàn)快速增殖，潰瘍最嚴(yán)重時(shí)，淋巴細(xì)胞增殖達(dá)最高峰，潰瘍愈合時(shí)，淋巴細(xì)胞增殖迅速下降：多數(shù)RAU患者的黏膜內(nèi)有免疫球蛋白，特別是IgG沉積，且在RAU早期，ADCCK細(xì)胞活性升高，所有這些說(shuō)明RAU患者的免疫功能異常。臨床上可根據(jù)RAU患者的免疫功能的化驗(yàn)指標(biāo)，如血清IgG、IgA、IgM含量、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗DNA抗體、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和花環(huán)形成率等，判斷RAU患者的免疫狀態(tài)，選擇適當(dāng)藥物進(jìn)行調(diào)整[4]。

2遺傳因素

有研究表明口腔潰瘍是一種多基因遺傳病，受遺傳與環(huán)境因素制約，綜合指標(biāo)是遺傳度。遺傳度越大，遺傳因素影響越大?？谇火つさ慕腔潭仍讲睿伎谇粷?cè)蕉啵腔潭雀呋疾「怕示蜁?huì)減少?？谇粷兊倪z傳度可高達(dá)75%，父母患病其子女發(fā)病率會(huì)提高。大約50%的患者其雙親之一患有RAU；若父母均患RAU，則子女的發(fā)病率可達(dá)90%；無(wú)此病的父母，其子女僅有20% 患病。由此看來(lái)，家族遺傳因素在RAU中的作用較為明顯。

3系統(tǒng)性疾病因素

臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)RAU與胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎、肝膽疾病及由寄生蟲引起的各種疾病或功能紊亂相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，41%的RAU患者有消化不良，9%RAU患者有明顯的消化道潰瘍；RAU患者中結(jié)腸炎的發(fā)病率也很高；另外，RAU還與便秘、腹瀉、慢性遷延性肝炎等有關(guān)。然而，RAU患者中多數(shù)為亞臨床型的消化道疾病，對(duì)于這些患者，只有詳細(xì)詢問(wèn)病史，才能獲得有意義的臨床資料，如腹痛史、腹瀉史、便秘史、食欲、食物種類等[4]。

4細(xì)菌、病毒感染因素

近年來(lái)，感染病因?qū)W說(shuō)在眾多的引發(fā)RAU病因?qū)W理論里越來(lái)越受到關(guān)注，不少學(xué)者實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，口腔內(nèi)因不同程度的病原體感染，易直接發(fā)生RAU。關(guān)于病原體的種類有不同的觀點(diǎn)，細(xì)菌、病毒都有報(bào)道，但都缺乏有力的證據(jù)直接證明其與RAU有關(guān)。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，在部分正常人和RAU患者唾液和牙菌斑中均可檢出幽門螺桿菌（HP），但在RAU患者的檢出率明顯增高[5]。近年來(lái)，在對(duì)口腔黏膜病的進(jìn)一步研究中，許多學(xué)者注意到口腔黏膜所存在的環(huán)境，認(rèn)為HP與RAU的發(fā)病有關(guān)。人們檢測(cè)了反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍患者的血清抗幽門螺桿菌抗體，但結(jié)果與對(duì)照組差異不顯著，檢測(cè)率分別為30.6%和24%[6]。早在20 世紀(jì)80 年代，許多人就進(jìn)行了RAU與上消化道疾病關(guān)系的研究，認(rèn)為它們之間關(guān)系密切，但以此單一因素感染引起RAU的證據(jù)不足。關(guān)于RAU相關(guān)的人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）和單純皰疹病毒（HSV）的研究表明RAU的發(fā)生與HCMV和/或HSV感染密切相關(guān)，是其重要致病因素[7]。有報(bào)道指出，人類皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒的感染可以引起RAU的發(fā)生，并進(jìn)一步引發(fā)一系列的免疫反應(yīng)[8]。

5基因異常

研究稱，RAU 患者不僅出現(xiàn)了GATA-3 基因和蛋白的高表達(dá)，同時(shí)T-bet 基因和蛋白表達(dá)量較低，即T-bet/GATA-3 比值低，兩轉(zhuǎn)錄因子的失衡表達(dá)。伴隨Th1特征性細(xì)胞因子γ-IFN 分泌低下和Th2特征性細(xì)胞因子IL4 分泌亢進(jìn)，可能引起RAU 患者Th1向Th2 的漂移，抑制了其細(xì)胞免疫應(yīng)答，這很可能是RAU 潰瘍反復(fù)發(fā)作的重要原因之一[9]。另有研究稱[10]，在RAU 患者中存在Th-1 相關(guān)基因的過(guò)表達(dá)和Th-3 或Th-17 型基因上調(diào)，但仍需要更多其他基因方面的研究。

6食物過(guò)敏

在對(duì)RAU 與過(guò)敏原的研究中發(fā)現(xiàn)，RAU 的發(fā)生與食入性過(guò)敏原例如土豆，牛肉，芝麻，小麥面等和吸入性過(guò)敏原例如塵土，花粉，獸毛等有關(guān)，避免與過(guò)敏原接觸，進(jìn)行必要的脫敏治療有助于RAU 的治療[11-12]。另有研究顯示，血清中高水平的抗牛乳蛋白IgA，IgG，IgE 抗體與RAU臨床表現(xiàn)有很大的關(guān)系，但其免疫反應(yīng)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[13]。在RAU患者潰瘍發(fā)生早期和前驅(qū)期，限制致敏食物的攝入，并局部使用免疫抑制劑和激素類藥物可防止?jié)冊(cè)俅伟l(fā)生[14]。潘曉驊等[15]的研究指出RAU患者對(duì)雞蛋和牛奶較易產(chǎn)生特異性IgG 抗體升高的現(xiàn)象。對(duì)患者的不耐受食物進(jìn)行控制可助于RAU的治療。研究發(fā)現(xiàn)食物也可以引起RAU 的發(fā)生，例如巧克力、堅(jiān)果、奶酪等。Atkin 等[16]研究了三種特殊食品與RAU的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)易發(fā)生RAU的人群對(duì)這三種食物更敏感。

7微量元素與維生素

研究性檢測(cè)證明，血清鐵、鋅、銅、鈣、錳、硒等缺乏，可發(fā)生復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。尤其是缺鐵可導(dǎo)致免疫活性細(xì)胞的不平衡和免疫功能缺陷以致全身及局部免疫調(diào)節(jié)紊亂，口腔上皮變薄，局部壞死，潰瘍形成，此類患者多見(jiàn)于青少年。目前RAU與微量元素的研究主要集中在RAU與鋅、鐵、銅、硒等的關(guān)系上。鋅可以影響細(xì)胞的分裂再生，并與體內(nèi)某些抗菌物質(zhì)的活性和細(xì)胞的吞噬機(jī)能密切相關(guān)，還是創(chuàng)傷組織愈合的必需物質(zhì)。缺鋅時(shí)，口腔黏膜不全角化，細(xì)胞膜的穩(wěn)定性減弱，創(chuàng)傷愈合遲緩。還可以引起免疫缺陷，導(dǎo)致免疫反應(yīng)降低，T 細(xì)胞功能不全。健康人血清銅與鋅存在一定比值，該比值受血清鋅、銅的變化的影響[17]。詠梅等[18]的研究稱，鋅缺乏為RAU的誘發(fā)因素之一，及時(shí)補(bǔ)鋅治療可促進(jìn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的愈合。黃芊等[19]報(bào)道，RAU患者發(fā)鋅的含量低于正常人，發(fā)銅含量高于正常人，鐵、錳、鎂含量與正常人無(wú)差異，認(rèn)為RAU的發(fā)生及復(fù)發(fā)與體內(nèi)少鋅高銅有關(guān)。RAU患者血液中鈣含量降低也是其發(fā)病因素之一[20]。S Piskin 等[21]報(bào)道，維生素B12的缺乏可能是RAU 的重要致病因素。無(wú)論RAU 患者是否缺乏維生素B12都對(duì)其進(jìn)行維生素B12的治療，可以起到一定的治療和預(yù)防的作用[22-23]。RAU 患者較正?；颊呷鄙倌承┚S生素，尤其是維生素B12[24]。具體致病機(jī)制仍需多方面的研究和探討。

8內(nèi)分泌因素

部分女性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者發(fā)病情況與月經(jīng)期有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜上皮存在性激素受體，因此性激素的紊亂會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜上皮細(xì)胞的損傷。其中女性的月經(jīng)紊亂也與口腔潰瘍有關(guān)，有研究顯示女性患者血清中孕酮含量明顯降低，用甲孕酮口服3個(gè)月后好轉(zhuǎn)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)有些女性RAU患者的發(fā)病與月經(jīng)周期有密切關(guān)系，而在妊娠期和哺乳期病情好轉(zhuǎn)，被稱為 \"經(jīng)期性口瘡\"。這些結(jié)果都提示內(nèi)分泌紊亂可能也是一種發(fā)病因素。

9吸煙

有探討吸煙與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍關(guān)系的研究指出，吸煙人群較少發(fā)生RAU，而吸煙者戒煙后可出現(xiàn)RAU[25]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也顯示：吸煙者的發(fā)病率較不吸煙者低，戒煙后有增高趨勢(shì)，可能與煙草燃燒產(chǎn)生的物質(zhì)刺激口腔黏膜角化有關(guān)。尼古丁可以影響潰瘍的病程，在使用常規(guī)方法治療潰瘍都無(wú)效時(shí)，特別是不吸煙者，可以使用尼古丁替代療法進(jìn)行治療[26]。但是Faleh A Sawair[27]的研究指出，盡管目前的研究將吸煙視為RAU 的\"保護(hù)因素\"，但只有是長(zhǎng)期的大量的吸煙才能產(chǎn)生黏膜角質(zhì)保護(hù)層，在吸煙強(qiáng)度和潰瘍發(fā)病嚴(yán)重程度上沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

10外傷

口腔粘膜創(chuàng)傷可導(dǎo)致RAU，如口腔手術(shù)、刷牙姿勢(shì)不當(dāng)、吃太燙的食物或一些堅(jiān)硬的食物不經(jīng)意留下的小傷口，都會(huì)發(fā)展成RAU。牙膏或漱口水選擇不當(dāng)，破壞口腔黏膜保護(hù)層如十二烷基硫酸鈉可以破壞口腔黏膜的保護(hù)層\"黏液素\"引起口腔潰瘍，或一些不良習(xí)慣如咬唇、咬鉛筆、外傷等都可誘發(fā)口腔潰瘍。

11心理社會(huì)因素

隨著醫(yī)學(xué)從過(guò)去的\"生物醫(yī)學(xué)模式\"向現(xiàn)代的\"生物一心理一社會(huì)醫(yī)學(xué)模式\"轉(zhuǎn)變，大量臨床實(shí)驗(yàn)從不同方面證實(shí)，心理社會(huì)因素與RAU的發(fā)病關(guān)系密切，似乎還與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究者提出RAU發(fā)病的\"心理一社會(huì)因素論\"[28]，即精神、心理和社會(huì)因素誘發(fā)胃腸道疾病，引起小腸吸收不良，造成體內(nèi)微量元素缺乏（例如缺鋅），導(dǎo)致口腔黏膜角化不良，機(jī)體免疫功能下降，水解酶活性增強(qiáng)，從而使口腔黏膜抵抗力降低，加速了組織及血管蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分解，最終促使RAU發(fā)生。也有研究者提出不同的致病機(jī)制，認(rèn)為精神、心理和社會(huì)因素主要通過(guò)促使神經(jīng)血管改變，導(dǎo)致組織缺血、缺氧或充血水腫；內(nèi)分泌變化及唾液分泌功能改變，以致唾液流量減少，pH 值改變，口腔環(huán)境平衡失調(diào)，口腔組織局部抵抗力下降而出現(xiàn)潰瘍[29]。臨床常見(jiàn)精神緊張、情緒波動(dòng)、睡眠狀況不佳、學(xué)生重大考試前、社會(huì)心理壓力大都會(huì)導(dǎo)致口腔潰瘍的發(fā)生，可能與自主神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)。就目前而言，精神因素導(dǎo)致的口腔潰瘍呈上升趨勢(shì)。

12微循環(huán)因素

近年研究發(fā)現(xiàn)，RAU與循環(huán)因素改變的關(guān)系日益受到重視，據(jù)認(rèn)為RAU 因微循環(huán)障礙造成局部缺血、缺氧，從而引起黏膜損傷，加之毛細(xì)血管通透性增加，使免疫活性物質(zhì)滲出，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)而誘發(fā)RAU。鄧秀榮等[30]對(duì)117 例RAU患者與健康人作對(duì)比，結(jié)果顯示：RAU患者血管形態(tài)，血流速度及血管排列、缺血區(qū)、滲出與出血現(xiàn)象與健康組之間，對(duì)比觀察均有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05 或P<0.01），充分說(shuō)明微循環(huán)障礙與RAU發(fā)病有密切的關(guān)系。許國(guó)祺[4]等在專家筆錄時(shí)也談到，微循環(huán)顯微鏡觀察顯示，RAU患者的毛細(xì)血管密度下降、管徑擴(kuò)張、血流減慢、滲出明顯，且RAU復(fù)發(fā)時(shí)，滲出增加，RAU緩解時(shí)，滲出減少；影響微循環(huán)狀態(tài)的主要因素之一--血液流變學(xué)性質(zhì)的研究揭示，RAU 患者血液粘度明顯增高，血小板粘附功能干降。由于RAU是非特異性炎癥，潰瘍發(fā)生前，首先出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性亢進(jìn)，血漿滲出和細(xì)胞浸潤(rùn)，所以，在臨床上針對(duì)RAU 患者微循環(huán)和血液流變學(xué)性質(zhì)異常使用降低血液粘度、改善微循環(huán)功能、降低毛細(xì)血管通透性的藥物進(jìn)行治療，可取得明顯療效。

綜上所述，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因研究已取得較大進(jìn)步，雖然至今仍不能完全明確RAU的確切病因，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RAU的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。免疫、遺傳和環(huán)境可能是RAU發(fā)病的\"三聯(lián)因素\"，即遺傳背景與適當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素（包括精神神經(jīng)體質(zhì)、心理行為狀態(tài)、生活工作和社會(huì)環(huán)境等）可引發(fā)異常的免疫反應(yīng)而出現(xiàn)RAU特征性病損。也有人提出\"二聯(lián)因素\"論，即外源性因素（病毒和細(xì)菌）和內(nèi)源性誘導(dǎo)因素（激素的變化、精神心理因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、系統(tǒng)性疾病及免疫功能紊亂）相互作用而致病。相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，研究技術(shù)的發(fā)展，各個(gè)研究角度的不斷探索，終會(huì)明確復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因。

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編輯/肖慧