摘要：目的 探討以發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn)的兒童微缺失綜合征的臨床特點(diǎn)及臨床診斷思路。方法 2009年1月～2014年1月湖南省婦幼保健院小兒康復(fù)科共有染色體微缺失10例。對(duì)其發(fā)育評(píng)估結(jié)果、伴隨癥狀、輔助檢查等臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 10例患兒全都有運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及智力等發(fā)育落后，6例有特殊面容及先天畸形，有的還伴有癲癇等。確診年齡6個(gè)月～12歲，平均39.7月。結(jié)論 兒童微缺失綜合征中以發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn)， 且多伴先天畸形、特殊面容等。對(duì)于發(fā)育遲緩嚴(yán)重且康復(fù)療效不佳的患兒，在排除了遺傳代謝病等疾病之后，還應(yīng)做染色體病的相關(guān)檢查。

關(guān)鍵詞：微缺失綜合征；發(fā)育遲緩；特殊面容；先天畸形；兒童

微缺失綜合征是由于染色體上一些小帶缺失所引起的疾病總稱(chēng)。它屬于一種染色體畸變，常表現(xiàn)為先天性多發(fā)畸形、智力、體格發(fā)育遲緩，以及流產(chǎn)或死胎等。小兒康復(fù)臨床工作中常見(jiàn)到發(fā)育遲緩嚴(yán)重且康復(fù)療效不佳的患兒，臨床診斷很重要。本院小兒康復(fù)科2009年1月～2014年1月共有表現(xiàn)為發(fā)育遲緩的染色體微缺失10例?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 表現(xiàn)為發(fā)育遲緩的微缺失患兒10例。均經(jīng)微陣列比較基因組雜交技術(shù)檢測(cè)確定基因組異常，男9例，女1例。確診年齡6個(gè)月～12歲，平均39.7個(gè)月。

1.2臨床表現(xiàn) 10例患兒全都有運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及智力發(fā)育落后，6例有特殊面容及先天畸形，特殊面容包括前額突出、眼距寬、眼裂小、鼻梁低平、伸舌、高腭弓、招風(fēng)耳，先天畸形包括左右小腿發(fā)育不對(duì)稱(chēng)、隱睪、漏斗胸、先天性心臟?。ǚ块g隔缺損）等，1例伴有高熱驚厥，1例伴有癲癇，2例伴有聽(tīng)力差，2例伴有視力差，4例伴有體格生長(zhǎng)發(fā)育落后，3例伴有孤獨(dú)癥譜系障礙。

1.3輔助檢查 8例染色體核型分析為46，XY，1例為46，XX，1例為47，XY，+1mar。基因芯片結(jié)果分別為：chrXp22.33缺失，chrYp22.11缺失，chr7q11.22缺失，chr10q21.1缺失，chr15q11.2-q13.2缺失，chr11p15.4-15.5重復(fù)，ch22q13.3-qter缺失，chrXq25缺失，chr4P16.3缺失，chr11P15.5-P15.4重復(fù)，chr2q15-14缺失。

2討論

兒童發(fā)育遲緩（developmental delay，DD）是發(fā)育性殘疾的一種，特指<6歲兒童在粗大運(yùn)動(dòng)/精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言/言語(yǔ)、認(rèn)知、社會(huì)/個(gè)人、日?；顒?dòng)能力等發(fā)育領(lǐng)域中存在2個(gè)或2個(gè)以上的明顯落后[1-4]。病因分析有助于判斷兒童發(fā)育潛能及同胞發(fā)病的可能性，對(duì)于特殊病例可以進(jìn)行針對(duì)性的治療及干預(yù)，因此對(duì)于發(fā)育遲緩兒童進(jìn)行病因?qū)W的研究顯得尤為重要。

在小兒康復(fù)科臨床工作中常見(jiàn)的一過(guò)性的單項(xiàng)發(fā)育落后在早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)后一般療效較好，對(duì)于有些癥狀嚴(yán)重的療效不佳的發(fā)育遲緩，常見(jiàn)病因有遺傳代謝病、染色體病、大腦發(fā)育不良和神經(jīng)肌肉疾病等。

患遺傳性代謝病的嬰幼兒以運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育落后、肌張力低下等較常見(jiàn)。韓連書(shū)等[5]隨訪30例檢出有基因突變的甲基丙二酸血癥患兒，存活的22例患兒中14例遺留不同程度運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育遲緩及智力低下。程靜[6]等發(fā)現(xiàn)84例Citrin蛋白缺陷所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒中有48例合并精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。Horster等[7]報(bào)道的273例單純型甲基丙二酸血癥患者中54%遺留不同程度運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。

大腦發(fā)育不良也是發(fā)育遲緩的常見(jiàn)病因之一，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。杜鵑[8]等在74例原發(fā)性單純性胼胝體發(fā)育不良的患兒中發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的占47.31%，智力低下占33.78%。劉毅生[9]等研究結(jié)果表明：腦損傷所致的腦白質(zhì)髓鞘化異常、缺氧缺血性腦病后遺改變、皮層發(fā)育異常、胼胝體發(fā)育不良、腦畸形是嬰幼兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的主要顱內(nèi)原因。

神經(jīng)肌肉疾病指運(yùn)動(dòng)單位疾病，排除由于腦部病變引起的肌肉功能異常。兒童時(shí)期運(yùn)動(dòng)單位病常見(jiàn)。嬰幼兒神經(jīng)肌肉疾病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為全身肌張力低下和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩[10]。

以上10個(gè)病例均排除了遺傳代謝病和神經(jīng)肌肉病，以上病例中有一例為腦白質(zhì)發(fā)育不良，也可能為繼發(fā)于染色體病所致。所有病例經(jīng)微陣列比較基因組雜交技術(shù)檢測(cè)結(jié)果均異常。這給我們的啟示如下：對(duì)于臨床中有些癥狀嚴(yán)重且療效不佳的發(fā)育遲緩患兒，在排除了遺傳代謝病、神經(jīng)肌肉疾病、大腦發(fā)育不良之后，還應(yīng)做染色體病的相關(guān)檢查。

染色體病是由于染色體畸變即數(shù)目異常和（或）結(jié)構(gòu)畸變所引起的疾病。無(wú)論是數(shù)目異常還是結(jié)構(gòu)畸變，其實(shí)質(zhì)是涉及染色體或染色體節(jié)段上基因群的增減或位置的轉(zhuǎn)移，使遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變，都可以導(dǎo)致染色體異常綜合征或染色體病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類(lèi)中新生兒的染色體異常發(fā)生率為0.5%～1%。微缺失綜合征是由于染色體上一些小帶缺失所引起的疾病，和21-三體綜合征、18-三體綜合征等都屬臨床常見(jiàn)的常染色體綜合征。

傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)分析技術(shù)能檢測(cè)出象21-三體綜合征、18-三體綜合征等染色體病，染色體顯帶技術(shù)結(jié)果雖然準(zhǔn)確可靠，但分辨率低，難以檢測(cè)小于5 Mb的CNVs，更難以確定CNVs的大小和斷裂點(diǎn)，且需要細(xì)胞培養(yǎng)、顯微計(jì)數(shù)和分析，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。較小范圍的染色體不平衡畸變引起的智力低下、器官畸形和生長(zhǎng)發(fā)育落后的患者群體中，常規(guī)G顯帶技術(shù)檢出的異常率只有15%～ 40%，漏診率高達(dá)60%～85%。更細(xì)小的染色體片段異常可通過(guò)高分辨染色體分析或FISH檢測(cè)確定。Hochstenbach 等總結(jié)了29 篇應(yīng)用微陣列技術(shù)來(lái)檢測(cè)MR/DD 的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)微陣列技術(shù)作為首選方法檢出率可達(dá)19%，是傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)方法的2 倍。Cooper 等分析15767 例智力低下兒童的基因組DNA，發(fā)現(xiàn)14.2%的患兒由>400 Kb 的基因組不平衡導(dǎo)致患兒發(fā)病。微陣列比較基因組雜交（array.CGH）具有高分辨率、高靈敏度、高通量、自動(dòng)化和快速等優(yōu)點(diǎn)，能準(zhǔn)確地檢測(cè)微缺失、微復(fù)制和擴(kuò)增等基因組不平衡，盡管目前尚存在費(fèi)用和技術(shù)方面的問(wèn)題，但array.CGH可以作為G顯帶染色體分析的有益補(bǔ)充應(yīng)用于臨床細(xì)胞遺傳診斷中。

綜上，總結(jié)如下：①對(duì)于臨床中發(fā)育遲緩的患兒在排除了遺傳代謝病等病因后要多從染色體病角度查找病因。②能在亞顯微水平對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行分析，是G顯帶染色體分析的有益補(bǔ)充。③要做好染色體病所致發(fā)育遲緩的優(yōu)生優(yōu)育咨詢(xún)工作，進(jìn)行早期預(yù)防和早期診斷，降低患病兒的發(fā)生，提高人口素質(zhì)。在此要特別感謝廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的孟亞仙老師為此文提供的指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)：

[1]The New York City.Department of Health.Developmental Delay in Young Children：Identification and Intervention [Z].CM E Activity Inside，2001.

[2]Shevell M，Ashwal S，Donley D，et a1.Practice parameter：Evaluation of the child with global developmental delay[J].Neurology，2003，2：367-380.

[3]Stein MT.Unraveling the causes of global developmental delay[J].Arch Dis Child，2007，92：l81-182.

[4]Srour M，Mazer B，Shevell MI.Analysis of clinical features predicting etiologic yield in the assessment of global developmental delay[J].Pediatrics，2006，118（1）：118-139.

[5]韓連書(shū)，毋盛，楠葉軍.單純型甲基丙二酸血癥患者診治分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2013，30（5）：589-593.

[6]程靜，劉麗，盛慧英，Citrin蛋白缺陷所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥84例分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（17）：2559-2562

[7]Horster F.Garbade SF.Zwickler T，et a1. Prediction of outcome in is01ated methylmalonic acidurias：combined use of clinical and biochemical parameters[J].J Inherit Metab Dis，2009，32：630-639.

[8]杜鵑，沈璐，廖偉華.胼胝體發(fā)育不良臨床、磁共振成像分析（附1 1 6例）[J].卒中與神經(jīng)疾病，2010，17（1）：28-31.

[9]劉毅生，沈家亮，楊思達(dá).嬰幼兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的頭顱MRI表現(xiàn)及病因分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志，2010，11（5）：273-276.

[10]Richard E.Behrman，Robert M.Kliegman，Hal B.Jenson.尼爾森兒科學(xué)[M].北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007：2605-2606.編輯/肖慧