食管癌是種異質(zhì)性疾病。病理類型分為鱗癌和腺癌兩種類型食管癌存在巨大的病因?qū)W和遺傳學(xué)差異。世界范圍內(nèi)，食管腺癌的發(fā)病率逐年上升，而食管鱗癌發(fā)病率下降。因此，食管腺癌和食管鱗癌是完全不同的兩種疾病。伴隨著分子靶向藥物的發(fā)展，食管癌分子病理學(xué)研究迫在眉睫。

1表面生長因子受體家族

表面生長因子受體家族主要由（Epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB1）， Her2/Neu （ErbB2）， ErbB3 and ErbB4組成[1]。通過結(jié)合配體，表面生長因子受體聚合，激活酪胺酸激酶，導(dǎo)致下游細胞信號級聯(lián)反應(yīng)。EGFRs的激活最終導(dǎo)致細胞過度增殖和轉(zhuǎn)化。EGFR單克隆抗體和酪胺酸激酶抑制劑已經(jīng)用于人類實體腫瘤的治療，由此，人類腫瘤的治療進入個體化時代。在頭頸部腫瘤治療中，研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗能增強化療療效[2]。EGFR突變陽性的非小細胞肺癌對吉非替尼治療非常敏感。

研究發(fā)現(xiàn)食管癌存在EGFR過表達，過表達率為18～90%[3]。EGFR表達水平與患者臨床分期和預(yù)后密切相關(guān)[4]。西妥昔單抗識別EGFR細胞外結(jié)構(gòu)域，相關(guān)研究表明西妥昔單抗可以用于食管癌的輔助治療。西妥昔單抗單藥化療用于食管癌療效甚微，但是與細胞毒化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，西妥昔單抗可以大幅度增加細胞毒藥物的化療療效。

許多研究評價了西妥昔單抗應(yīng)用于食管癌術(shù)前新輔助化療的有效性和安全性。De Vita等[5]報道了一項奧沙利鉑和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用的Ⅱ期臨床研究。FOLFOX4方案與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用術(shù)前新輔助化療，再應(yīng)用西妥昔單抗與放療結(jié)合，食管癌完全切除率為27%。西妥昔單抗再術(shù)前新輔助放化療的應(yīng)用仍需要進一步研究。

2抗血管生成途徑

抗血管生成途徑在許多實體腫瘤被證實是有效的。貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）抗體，已經(jīng)應(yīng)用于許多腫瘤的治療.在結(jié)直腸癌，聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗和化療引起更好的完全反應(yīng)率，延長無疾病進展生存時間和總體生存時間[6]。

食管癌組織高表達VEGF，且VEGF表達水平與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和預(yù)后密切相關(guān)[7]。Shah等報道了聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗、順鉑和伊立替康，食管癌患者的反應(yīng)率是65%，50%的患者生存時間為1.5個月。最近的一項Ⅱ期臨床實驗聯(lián)合應(yīng)用Ⅱ期貝伐單抗和DCF方案（紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶）治療食管癌患者，中位生存時間為16.8個月。一項大規(guī)模臨床試驗研究表明：貝伐單抗和化療聯(lián)合應(yīng)用，患者的總體反應(yīng)率比單純化療顯著提高（38%vs.29.5%，P=0.0121），無進展生存期顯著延長（6.7月vs.5.3月，P=0.0037）。

貝伐單抗也可以應(yīng)用于食管癌術(shù)前新輔助放化療。Ilson等研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與放化療結(jié)合在食管癌的術(shù)前治療是可行的。Ш期臨床實驗表明貝伐單抗應(yīng)用于食管癌的圍手術(shù)期治療是安全的，不會增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[8]。食管癌的抗血管生成劑應(yīng)用仍需要進一步探索。

3其它靶向治療藥物

環(huán)氧酶2通路引起了學(xué)者的強烈關(guān)注。環(huán)氧酶2抑制劑可以減少食管癌的發(fā)病風(fēng)險。然而，由于心血管并發(fā)癥的副作用，COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合化療藥物應(yīng)用于食管癌的治療的有效性和安全性仍需要進一步評估。PI3 kinase/AKT/mTOR通路在調(diào)節(jié)細胞增殖和轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。

4結(jié)論

世界范圍內(nèi)，食管癌仍是公共衛(wèi)生問題。數(shù)十年來，食管癌的治療進展迅猛，包括外科手術(shù)、新型化療藥物和分子靶向藥物的綜合治療。以曲妥單抗為代表的分子靶向藥物使食管癌的治療進入真正意義的個體化用藥時代。然而，食管癌的生物學(xué)特點和分子靶向藥物的作用機制仍需要進一步探索。

參考文獻：

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編輯/申磊