摘要：腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）感染嚴(yán)重危害兒童生命安全。其致病機(jī)理尚未完全明確。EV71感染既可以激活模式識(shí)別受體誘導(dǎo)機(jī)體的固有免疫應(yīng)答，病毒自身也進(jìn)化出獨(dú)特的機(jī)制逃避固有免疫的殺傷。此外，固有免疫應(yīng)答也與EV71致病機(jī)理、臨床特點(diǎn)密切相關(guān)。本文就以上方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述及討論。

關(guān)鍵詞：腸道病毒71；固有免疫；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；Ⅰ型干擾素；細(xì)胞因子

腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）是除脊髓灰質(zhì)炎病毒外最重要的嗜神經(jīng)型病毒之一。主要感染學(xué)齡前兒童，臨床表現(xiàn)輕重不一，從輕微的手足口病或皰疹性咽峽炎，到無(wú)菌性腦膜炎、腦炎、肺水腫和死亡[1]，目前尚無(wú)有效的藥物和預(yù)防手段。EV71引起疾病不同臨床表現(xiàn)的機(jī)制至今尚不清楚，推測(cè)與EV71感染導(dǎo)致異常的免疫反應(yīng)有關(guān)。動(dòng)物機(jī)體對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答分為固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答兩個(gè)層次。其中，固有免疫應(yīng)答不但是機(jī)體抵抗病毒侵染的第一道防線，而且負(fù)責(zé)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)性免疫，在整個(gè)抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮著十分重要的作用[2]。現(xiàn)就EV71感染宿主固有免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展綜述如下。

1 固有免疫與病毒感染

固有免疫也稱(chēng)天然免疫，是宿主防御病原體入侵的首道屏障。主要通過(guò)胚系編碼的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別病原微生物保守的相關(guān)分子模式（PAMPs），實(shí)現(xiàn)對(duì)外來(lái)病原體的早期識(shí)別，進(jìn)而啟動(dòng)固有免疫的效應(yīng)機(jī)制。病原體入侵宿主，PRRs迅速激活，通過(guò)特異的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化轉(zhuǎn)錄蛋白，從而誘導(dǎo)靶基因、促炎細(xì)胞因子、Ⅰ型干擾素（Ⅰ型IFN，INF-α/β）等的表達(dá)，誘導(dǎo)感染部位產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，吸引并激活巨噬細(xì)胞（MC）和樹(shù)狀突細(xì)胞（dDCs）等免疫細(xì)胞，從而清除病原微生物；同時(shí)上調(diào)抗原遞呈細(xì)胞（APC）表面共刺激分子的表達(dá)，誘導(dǎo)T或B淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化為效應(yīng)T或B細(xì)胞，產(chǎn)生病原特異性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答[3]。固有免疫和適應(yīng)性免疫在感染的各個(gè)階段協(xié)同作用，最終清除入侵的病原微生物。

病毒釋放的PAMPs主要是核酸類(lèi)物質(zhì)，包括病毒基因組DNA、單鏈RNA（ssRNA）、雙鏈RNA（dsRNA）、5'三磷酸RNA和表面糖蛋白等[3]。宿主PRRs主要有四類(lèi)[4]：Toll樣受體家族（TLRs）、RIG-Ⅰ樣解旋酶受體家族（RLRs）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（NLRs）的一些成員，以及ERIS（STING/MITA）等蛋白質(zhì)。PRRs分布在不同類(lèi)型的細(xì)胞，不同的PRRs識(shí)別不同的PAMPs，并具有細(xì)胞特異性，激活不同的信號(hào)通路[5]。

已知哺乳動(dòng)物有13種TLRs，表達(dá)在DCs、MC、淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9主要識(shí)別病毒DNA及RNA成分，TLR2、TLR4識(shí)別病毒糖蛋白[3]。RLRs有三個(gè)成員：視磺酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ（RIG-Ⅰ，DDX58，DEAD）、黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5、IFIH1）和遺傳學(xué)和生理實(shí)驗(yàn)室蛋白2（LGP2），RLRs在包括免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞表達(dá)，可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)RNA病毒成分[3]。另外兩類(lèi)PRRs主要識(shí)別細(xì)胞內(nèi)DNA[4]。

2 EV71感染的固有免疫識(shí)別

體外和動(dòng)物研究的結(jié)果表明，小RNA病毒EV71與其他家族成員一樣，通常由TLRs與RLRs識(shí)別其核酸[3]。Gong X等[6]經(jīng)RT-PCR證實(shí)，感染EV71的人單核細(xì)胞源巨噬細(xì)胞（MDMs），TLR2、TLR7和TLR8的表達(dá)顯著增強(qiáng)，增強(qiáng)的IL-8和TLR2基因表達(dá)也在紫外線失活EV71感染的MDMs發(fā)現(xiàn)，分析很可能是細(xì)胞表面上的TLR2和病毒蛋白相互作用的結(jié)果，認(rèn)為T(mén)LR2，TLR7和（或）TLR8參與了EV71相關(guān)分子模式的識(shí)別。雖未直接檢測(cè)到TLR3表達(dá)增加，但另一研究觀察到感染細(xì)胞中TLR3信號(hào)通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）下調(diào)和干擾素刺激基因（ISG）磷酸化抑制，表明EV71和TLR3之間有關(guān)聯(lián)[7]。另外，EV71 3C蛋白酶（3Cpro）與RIG-Ⅰ相互作用，隨后破壞RIG-Ⅰ依賴(lài)的Ⅰ型IFN反應(yīng)所需的RIG-Ⅰ-IPS-1復(fù)合體[8]，提示RIG-Ⅰ途徑可能參與識(shí)別EV71。最近，Kuo RL等[9]使用EV71 RNA作為激動(dòng)劑，在基因敲除實(shí)驗(yàn)中顯示MAD5表達(dá)減少，IRF3的活化與IFN-βmRNA表達(dá)相應(yīng)降低，表明MDA5參與了EV71的PAMP識(shí)別。

PRRs基因的多態(tài)性也可能是EV71感染的危險(xiǎn)因素。有國(guó)內(nèi)的學(xué)者[10]檢測(cè)了87例有癥狀的EV71患者與57例無(wú)癥狀EV71感染對(duì)照組TLR3、RIG-Ⅰ以及MDA5的基因多態(tài)性，有序Logistic回歸分析顯示MDA5（rs1990760）的多態(tài)性與EV71感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。提示通過(guò)調(diào)查EV71感染固有免疫機(jī)制，有可能識(shí)別高危嬰幼兒。

3 EV71感染宿主固有免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)答

EV71與其他小核糖核酸病毒的RAN被免疫細(xì)胞識(shí)別后，通過(guò)招募特異接頭蛋白激活一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[3]。目前公認(rèn)的大部分TLRs通過(guò)髓樣分化因子88（MyD88）途徑傳導(dǎo)信號(hào)，進(jìn)而活化白介素1受體相關(guān)因子激酶（IRAKs）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6），最終激活I(lǐng)RF7和核因子-κB（NF-κB），誘導(dǎo)IFN-α等細(xì)胞因子的表達(dá)。而TLR3則通過(guò)干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）途徑（即MyD88 非依賴(lài)途徑），一方面通過(guò)激活TBK1（TANK-binding kinase1）或IKK（IκB kinase）激酶復(fù)合體，活化轉(zhuǎn)錄因子IRF3或IRF7，最終誘導(dǎo)Ⅰ型IFN的表達(dá)；另一方面，通過(guò)激活I(lǐng)KKs活化NF-κB，最終誘導(dǎo)一系列炎癥因子的表達(dá)[4]。RIG-Ⅰ和MDA5識(shí)別雙鏈RNA后，激活下游的接頭蛋白IFN-β啟動(dòng)刺激因子（MAVS，IPS-1、VISA或Cardif），MAVS招募TRAF3或TRAF6形成功能復(fù)合體，從而進(jìn)一步激活激酶TBK1/IKK-i或IKKs。TBK1/IKK-i使得IRF3或IRF7發(fā)生磷酸化，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN的表達(dá)；而IKKs通過(guò)激活NF-κB，誘導(dǎo)一系列炎癥因子的表達(dá)[4]。

Ⅰ型IFN的早期感應(yīng)及活動(dòng)，使細(xì)胞迅速建立抗御病毒感染狀態(tài)，抑制病毒復(fù)制及傳播。然而，EV71誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生的研究結(jié)果并不一致。起初在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，早期使用重組IFN-αA，保護(hù)小鼠對(duì)抗EV71感染，而用抗IFN-α/β中和抗體預(yù)處理，則極大地提高了小鼠對(duì)EV71的易感性，死亡率及組織病毒載荷增加；雖然證實(shí)Ⅰ型IFNs對(duì)EV71感染的保護(hù)作用，但EV71接種沒(méi)有引起小鼠血清Ⅰ型IFNs增加[11]，也不能誘導(dǎo)人類(lèi)MDMs釋放IFN-α[6]。臨床上，傳統(tǒng)的干擾素治療對(duì)EV71感染患者療效輕微。不過(guò)，最近一項(xiàng)研究證明EV71感染過(guò)程中可適度刺激INF的生產(chǎn)，但EV71誘導(dǎo)的INF或外源性INF治療不能有效觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以抑制病毒的復(fù)制[12]。對(duì)于這些矛盾的結(jié)果，目前學(xué)者們公認(rèn)與EV71進(jìn)化了機(jī)制以逃避宿主免疫殺傷有關(guān)。

細(xì)胞炎癥因子的分泌是構(gòu)成防御病毒的第一道防線的重要部分，然而，也與EV71感染的發(fā)病機(jī)理密切關(guān)聯(lián)。臨床研究顯示，EV71感染伴自主神經(jīng)功能失調(diào)患者IL-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿水平升高[13]，并發(fā)腦炎與肺水腫患者IL-1β、IL-6水平顯著高于無(wú)并發(fā)癥的患者[14-16]。因此，升高的IL-6可能代表了IL-1β和TNF-α生物學(xué)作用的\"網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)\"。近年陸續(xù)報(bào)告EV71感染患者血液和腦脊液IL-10、IL-13、IFN-γ、IFN-γ誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、MIG（IFN-γ誘導(dǎo)單核因子）、IL-1受體拮抗劑和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等增高，并與與EV71疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[15-17]，說(shuō)明由IL-6、IL-1β和TNF-α等介導(dǎo)的急性期蛋白和趨化因子激活可能會(huì)加劇病毒誘導(dǎo)的炎癥和病理學(xué)變化。Khong WX等[18]用抗IL-6抗體治療EV71感染的新生小鼠，與對(duì)照組相比顯著降低了死亡率和組織破壞程度，而且這些保護(hù)作用不依賴(lài)于病毒載荷。提示高水平IL-6可能與EV71感染過(guò)程中的發(fā)病率和死亡率存在因果關(guān)系，針對(duì)IL-6信號(hào)治療可能是治療重癥EV 71新的研究目標(biāo)。

發(fā)育研究表明，固有免疫反應(yīng)具有年齡依賴(lài)性的特點(diǎn)，有些特定模式在生命的早期被表達(dá)，而成人型模式在童年時(shí)才逐步建立[19]。比如嬰幼兒對(duì)感染信號(hào)的固有免疫應(yīng)答中，產(chǎn)生較高水平的某些促炎細(xì)胞因子，特別是IL-6、IL-1β、IL-23，并表現(xiàn)出偏向Th2和Th17型輔助T細(xì)胞的反應(yīng)，而抑制細(xì)胞內(nèi)病原體重要的Th1型細(xì)胞因子IFN-α和IL-12p70水平則較低[20，21]。因此，最近有學(xué)者提出，由于免疫應(yīng)答存在年齡依賴(lài)性，那么，控制病毒復(fù)制不力，或優(yōu)先產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答，或兩者共同作用，可以解釋EV71感染嬰幼兒嚴(yán)重病例和死亡率較年長(zhǎng)兒高的現(xiàn)象[19]。

4 EV71感染對(duì)固有免疫的調(diào)節(jié)

在DC等APC在通過(guò)PRRs啟動(dòng)抗感染免疫應(yīng)答的同時(shí)，病毒也通過(guò)進(jìn)化出的各種機(jī)制來(lái)抑制PRRs介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而逃避宿主對(duì)病毒的免疫殺傷。EV71編碼的的非結(jié)構(gòu)蛋白3C、2A、2C都參與了此類(lèi)調(diào)節(jié)。

4.1 EV71 3Cpro 幾乎參與了病毒復(fù)制過(guò)程的所有蛋白剪切，并針對(duì)宿主細(xì)胞固有免疫途徑的多個(gè)組件，導(dǎo)致I型IFN應(yīng)答的抑制。3Cpro通過(guò)分解RIG-Ⅰ-IPS-1復(fù)合物和破壞IRF3核轉(zhuǎn)位阻斷RIG-Ⅰ信令[7]；與TRIF結(jié)合，在半胱天冬酶抑制劑（Z-VAD-FMK）存在的條件下誘導(dǎo)其裂解，抑制其下游基因的表達(dá)[8]；直接切割信號(hào)分子TRAF3[22]、IRF7 [23]、IRF9[24]。3Cpro還裂解滅活多聚腺苷酸化系統(tǒng)裂解刺激因子（CSTF-64），抑制宿主前體mRNA 3'-末端加工和多聚腺苷酸化，可能會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞mRNA的成熟抑制[25]，有可能參與抵抗細(xì)胞抗病毒應(yīng)答，包括抑制病毒誘導(dǎo)的IFNβ產(chǎn)生。

4.2 EV71 2Apro 另一個(gè)蛋白酶，新近研究證實(shí)，它以RIG-Ⅰ樣受體MDA5為水解目標(biāo)[26]，并通過(guò)靶向切割在RIG-Ⅰ和MDA-5激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵接頭分子MAVS[27]，有效封鎖IFN-Ⅰ轉(zhuǎn)錄的上游，抑制Ⅰ型IFN的產(chǎn)生。Lu J等[12]還發(fā)現(xiàn)2PRO降低了干擾素受體1（IFNAR1）水平，阻止下游信號(hào)通路，從而抑制ISGs的活化。此外，2A pro可切割核孔蛋白62（Nup62），導(dǎo)致核孔復(fù)合物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的障礙，因而，可導(dǎo)致細(xì)胞因子、IFN等抗病毒蛋白的合成受到抑制，從而無(wú)法有效的清除病毒，這可能是EV71逃避先天性免疫引起重癥病例或死亡病例的重要機(jī)制之一[28]。

4.3 EV71 2C 可直接與IKKβ相互作用，抑制IKKβ的活化和IκBα（IKK）的磷酸化/降解，從而抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB的激活[29]。以此調(diào)節(jié)宿主的固有免疫反應(yīng)。

4.4其他 不久前劉穎等[30]用EV71（VR1432）感染Vero E6細(xì)胞后，進(jìn)行干擾素刺激，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）表達(dá)水平與胞質(zhì)內(nèi)相比明顯降低，表明EV71感染抑制Ⅰ型IFN信號(hào)通路中干擾素刺激基因因子3（IFN-stimulated gene factor 3，ISGF3，STAT1/STAT2/IRF9）的核轉(zhuǎn)位，從而影響干IFN效應(yīng)途徑中抗病毒蛋白的表達(dá)。

由此可以見(jiàn)，EV71利用其3Cpro、2Apro、2C等，從基因轉(zhuǎn)錄水平到蛋白翻譯水平多層次的抑制參與抗病毒固有免疫的效應(yīng)分子合成，從而使得病毒能夠突破固有免疫應(yīng)答的防線對(duì)宿主造成進(jìn)一步感染。針對(duì)這些環(huán)節(jié)的治療策略，有可能會(huì)改變疾病的預(yù)后。如蛋白酶抑制劑Rupintrivir對(duì)EV71 3Cpro有很好的抑制作用，體外用Rupintriviru與IFN-α組合處理EV71感染的細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞病變效應(yīng)的抑制作用比任何一個(gè)藥物單用顯著，顯示了強(qiáng)大的協(xié)同抗EV71活性[24]，為EV71感染治療展示了廣闊的前景。

綜上所述，EV71感染后固有免疫應(yīng)答在抗病毒感染中起到了不可替代的重要作用，EV71也進(jìn)化了機(jī)制逃避固有免疫的殺傷。但EV71與宿主固有免疫之間相互作用、以及固有免疫與適應(yīng)性免疫協(xié)同完成對(duì)EV71的免疫清除的機(jī)制，目前尚未完全明確。探索這些機(jī)制，有助于闡明EV71致病和組織損傷機(jī)理，為疫苗研發(fā)以及制定治療疾病的新策略提供理論依據(jù)。

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