摘要：在室性快速性心律失常的發(fā)病機(jī)制的研究中，代表心室肌各層細(xì)胞復(fù)極電活動(dòng)不均一性的指標(biāo)-跨壁復(fù)極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認(rèn)為是室速、室顫發(fā)生的重要機(jī)制，減小TDR有可能減少折返相關(guān)的心律失常。本文綜述了跨壁復(fù)極離散度的變化與室性心律失常的內(nèi)在機(jī)制，并初步探討了有關(guān)防治措施。

關(guān)鍵詞：跨壁復(fù)極離散度；心室肌細(xì)胞；室性心律失常

室性快速性心律失常是臨床最為常見(jiàn)的致死性心律失常之一，常繼發(fā)于各種器質(zhì)性心臟病、先天性離子通道病及致心律失常藥物應(yīng)用的背景下，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為一旦發(fā)病，病情即迅速惡化，多在數(shù)分鐘內(nèi)即導(dǎo)致患者死亡，臨床救治成功率低。因此，如何從發(fā)病機(jī)制角度積極采取預(yù)防措施，是降低室性快速性心律失常發(fā)生率和致死率的重要途徑。

近年來(lái)，在室性快速性心律失常的發(fā)病機(jī)制的研究中，代表心室肌各層細(xì)胞復(fù)極電活動(dòng)不均一性的指標(biāo)-跨壁復(fù)極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認(rèn)為是室速、室顫發(fā)生的重要機(jī)制[1，2]。TDR的異常增大顯示了心室肌各層復(fù)極不均一性的嚴(yán)重程度，是形成折返的基礎(chǔ)，使得期前收縮更易于誘發(fā)出多形性室速、尖端扭轉(zhuǎn)性室速（Torsade de Pointes，TDP）及室顫。最近亦有研究觀察到左室心外膜起搏也可引起TDR增大，易于誘發(fā)TDP[3，4]。因此，減小TDR有可能減少折返相關(guān)的心律失常，但目前除藥物胺碘酮外[5]，以減小TDR為目標(biāo)來(lái)達(dá)到治療心律失常的手段十分有限。

1 心中膜復(fù)極異質(zhì)性增加TDR

M細(xì)胞[6]于1991年在犬類的心室肌中被發(fā)現(xiàn)后。經(jīng)過(guò)在人心室中的又進(jìn)一步研究，M細(xì)胞也存在于人類的心室肌中[7]，人們開(kāi)始重視心肌細(xì)胞的異質(zhì)性。組織學(xué)上，M細(xì)胞約占心室總體細(xì)胞的30%～40%，主要分布于心室游離壁、室間隔、乳頭肌和肌小樑等部位[8]。由于浦肯野纖維由內(nèi)膜透入心肌深度小于2～3mm，故心中膜幾無(wú)浦肯野纖維存在，也未證明浦肯野纖維與M細(xì)胞有直接的解剖學(xué)聯(lián)系。形態(tài)學(xué)上，M細(xì)胞即有心室工作肌細(xì)胞的T管（橫小管）也有傳導(dǎo)細(xì)胞外形瘦長(zhǎng)的特點(diǎn)，而M細(xì)胞的傳導(dǎo)速度介于浦肯野細(xì)胞（1～4m/s）與普通心室肌細(xì)胞（0.4～0.6m/s）之間[8]。因此，這種兼有心室工作細(xì)胞與傳導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的M細(xì)胞是心室壁內(nèi)獨(dú)特的細(xì)胞亞群。Antzelevitch和Sicouri[6，8]認(rèn)為M細(xì)胞在心律失常的產(chǎn)生中具有病理生理作用：①由于M細(xì)胞復(fù)極離子流的動(dòng)作電位時(shí)程（APD）較長(zhǎng)，因此M細(xì)胞在一些條件下比心外膜和心內(nèi)膜心肌細(xì)胞復(fù)極延長(zhǎng)更明顯[9]。心室肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)涉及（Ikr）和（Iks），快激活延遲整流鉀電流在心室肌三層細(xì)胞中密度相等，但中膜肌細(xì)胞中慢激活延遲整流鉀電流最小；而且其慢鈉電流較其他心室肌細(xì)胞較大。因此心中膜在復(fù)極時(shí)APD最長(zhǎng)，由此形成TDR；心中膜與心外膜復(fù)極終點(diǎn)差（T中膜-T外膜）可被用于評(píng)價(jià)TDR。某些藥物或心室重構(gòu)可以加劇TDR，如純Ⅲ類抗心律失常藥d-索他洛爾等[10]，選擇性阻斷Ikr，而對(duì)Iks幾無(wú)影響，使以Ikr作為主要復(fù)極離子流的M細(xì)胞的復(fù)極時(shí)程更為延長(zhǎng)；慢性心衰或陳舊性心肌梗死時(shí)，心室發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)[11]，各種離子通道包括鉀通道蛋白水平表達(dá)與通道本身活性均較正常低，使M細(xì)胞復(fù)極時(shí)程較內(nèi)、外膜肌細(xì)胞延長(zhǎng)，導(dǎo)致TDR增大而增加心律失常的危險(xiǎn)性；②M細(xì)胞更易產(chǎn)生后除極。與浦肯野纖維相似，M細(xì)胞具有較長(zhǎng)的平臺(tái)期，并在延長(zhǎng)APD藥物等因素的作用下更加顯現(xiàn)，從而誘發(fā)早期后除極（EAD）、延遲后除極（DAD）和觸發(fā)激動(dòng)，引起室性異位搏動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速[12]，而心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞即便在延長(zhǎng)APD藥物的作用下亦極少發(fā)生EAD和DAD[13]；③M細(xì)胞往往是缺血性和再灌注性心律失常的異位起搏點(diǎn)和（或）折返激動(dòng)的始動(dòng)部位[14]。

2 心外膜起搏增加TDR

心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）對(duì)于慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的治療有重要作用。CRT能使CHF患者的一些臨床癥狀和多數(shù)心功能指標(biāo)結(jié)合專門藥物的治療后顯著改善 [15]。CRT通過(guò)電極導(dǎo)線實(shí)現(xiàn)了左右心室同步起搏，并且恢復(fù)了心室的正常收縮，心室血流也恢復(fù)正常。

Medina-Ravell等[3] 提出雙室同步化治療有可能導(dǎo)致QT間期增長(zhǎng)和室性心率失常。下面我們闡述左室心外膜起搏引起QT間期延長(zhǎng)和致心律失常的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)[16]。由于左心室的激動(dòng)通常是心外膜產(chǎn)生激動(dòng)早于心內(nèi)膜，這一激動(dòng)發(fā)生的順序使心外膜復(fù)極提前、心中膜傳導(dǎo)變慢導(dǎo)致心中膜復(fù)極推遲。心外膜起搏引起傳導(dǎo)延遲的部位主要在心外膜與心中膜之間，這可能與以下因素有關(guān)：①縫隙連接蛋白[17]：縫隙連接蛋白是允許離子等自由通過(guò)的特化通道，使心肌細(xì)胞活動(dòng)達(dá)到同步，其分布具有腔特異性，心室中主要是Cx43。Cx43在中膜和內(nèi)膜心肌中的表達(dá)較一致，但外膜Cx43較內(nèi)膜及中膜減少約24±17%，Cx43表達(dá)的減少，代表細(xì)胞間無(wú)論橫向或縱向的激動(dòng)傳導(dǎo)速度都減慢；②心肌細(xì)胞排列[18-19]：外膜心肌細(xì)胞的排列較垂直于中膜，心肌細(xì)胞排列的突然轉(zhuǎn)向，也影響激動(dòng)傳導(dǎo)的速度。激動(dòng)波在傳導(dǎo)時(shí)，心內(nèi)膜與心外膜起搏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義（37±6cm/s VS 48±6cm/s，P<0.01）[20]。心外膜、心中膜和心內(nèi)膜心肌細(xì)胞復(fù)極的快慢遵循以下規(guī)律：中膜心肌細(xì)胞 內(nèi)膜心肌細(xì)胞 外膜心肌細(xì)胞。激動(dòng)在從內(nèi)膜起搏并且傳導(dǎo)到中膜的時(shí)間約延遲5ms，傳導(dǎo)到外膜約延遲20ms，QT間期等于T中膜+5ms，而TDR等于T中膜-T外膜-15ms；心外膜起搏時(shí)，激動(dòng)從外膜傳導(dǎo)到中膜約延遲27ms，QT間期等于T中膜+27ms，而TDR等于T中膜-T外膜+27ms，激動(dòng)傳導(dǎo)方向的逆轉(zhuǎn)使TDR增大了42ms，起搏對(duì)細(xì)胞本身的復(fù)極無(wú)影響。

所以，外膜起搏較內(nèi)膜起搏在增加QT間期的同時(shí)增大了TDR，具有潛在的致心律失常作用。由上可見(jiàn)，跨壁傳導(dǎo)的方向異質(zhì)性與三層心肌的不同復(fù)極特性共同參與了外膜起搏所致的TDR增加。心外膜起搏由于心外膜下的\"屏障\"作用使中膜激動(dòng)延遲，伴有心外膜激動(dòng)提前，最終使QT間期延長(zhǎng)的同時(shí)伴有TDR加大，某些藥物或病理狀態(tài)還會(huì)促使TDR更明顯地增大。

3 多種藥物可引起TDR增大

目前已知在臨床中應(yīng)用的多種藥物可引起TDR增大，存在潛在的致室性心律失常作用，其他一類以抗心律失常藥物的致心律失常作用為代表的藥物[21]，包括伊布利特、多非利特、普魯卡因酰胺、奎尼丁、索他洛爾等等；另一類為非抗心律失常藥物[22]，如大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的克拉霉素、喹諾酮類抗生素帕氟沙星、抗精神病藥物氯丙嗪、抗真菌藥酮康唑、抗抑郁藥多塞平等等。上述多數(shù)藥物以阻滯快速延遲整流鉀電流（Ikr）、緩慢延遲整流鉀電流（Iks）為主要致病機(jī)制[22]。

4 減小TDR的手段

TDR的異常增大是心律失常甚至猝死的電生理基礎(chǔ)，但目前臨床上以減小TDR從而減少心律失常發(fā)生的手段相對(duì)較少。胺碘酮是為數(shù)不多的具有減小TDR作用的抗心律失常藥，可能通過(guò)對(duì)動(dòng)作電位3相鉀通道及0相鈉通道、2相Ito產(chǎn)生作用，使其在延長(zhǎng)內(nèi)、外膜肌細(xì)胞APD的同時(shí)，卻能相對(duì)縮短M細(xì)胞的APD，尤其在慢頻率刺激時(shí)能減小犬TDR，因此其致心律失常作用小[21]。有報(bào)道β受體阻滯劑、ACEI、ARB等也有減小TDR的作用，但其機(jī)制主要為長(zhǎng)期服用后對(duì)心臟電重塑的改善，是拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、減輕心臟負(fù)荷、降低心肌耗氧、抗氧化應(yīng)激等作用的綜合體現(xiàn)。

綜上所述，心室肌三層細(xì)胞跨壁傳導(dǎo)異質(zhì)性、復(fù)極異質(zhì)性的產(chǎn)生，一般認(rèn)為與外膜和內(nèi)膜心肌復(fù)極存在的差異不同有關(guān)，跨膜復(fù)極離散度增大，往往是形成室性心律失常的原因，通過(guò)研究疾病的病理機(jī)制可幫助我們對(duì)其進(jìn)行有效的治療起到關(guān)鍵的作用。

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編輯/哈濤