摘要：胚胎質量與子宮內膜容受性是影響輔助生殖技術成功率的兩個最重要因素。當子宮內膜容受性存在缺陷會影響受精卵的著床從而導致不孕癥和降低輔助生殖技術的成功率。因此，對子宮內膜容受性進行正確的評估與合理的干預是生殖醫(yī)學界研究的熱點。

關鍵詞：子宮內膜容受性；評估；干預；改善

胚胎著床是一個復雜的涉及眾多生物機制的程序化過程，其中胚胎質量與子宮內膜容受性是兩個最重要的因素。所謂的子宮內膜容受性即子宮內膜對胚胎的接受能力，是指子宮內膜處于一種允許囊胚定位、粘附、侵入并使內膜腺體間質發(fā)生改變從而導致胚胎著床的狀態(tài)。當子宮內膜容受性存在缺陷，會影響受精卵的著床，導致不孕癥和影響輔助生殖技術的成功率。因此，對子宮內膜容受性進行正確的評估與合理的干預、改善是生殖醫(yī)學界研究的熱點。

1子宮內膜容受性的調節(jié)及評估

1.1形態(tài)學評估

1.1.1子宮內膜胞飲突 大量研究證實，胞飲突是子宮內膜容受性建立和植入窗開放的重要形態(tài)學指標，成熟期胞飲突的出現標志著子宮內膜處于最佳狀態(tài)。掃描電鏡對子宮內膜連續(xù)監(jiān)測顯示：自然周期中胞飲突于月經第18～19 d開始出現，成熟時間于月經第20～21 d，持續(xù)時間≤48 h，與子宮內膜最大接受性出現時間一致。有研究結果表明，動物胚泡的著床位置均出現在胞飲突區(qū)域，粘附在胞飲突頂端。胞飲突表達量與胚泡著床率呈正相關，因此胞飲突被認為是子宮內膜容受性的形態(tài)學標志[1]。

1.1.2超聲學指標

1.1.2.1內膜厚度 超聲檢查時，子宮內膜厚度主要是指子宮前后壁的內膜厚度與宮腔間隙的總和。有研究顯示，在IVF助孕周期中，妊娠組和非妊娠組的婦女子宮內膜厚度有顯著差異，內膜厚度<6～7 mm時妊娠率明顯下降[2]。也有研究顯示，胚胎移植日和移植后周子宮內膜厚度在6～17 mm時與妊娠率呈線性增高關系[3]。

1.1.2.2內膜類型 子宮內膜類型是指子宮內膜與肌層相對回聲狀態(tài)的分型，最常用的方法為三分法，即A型為多層或三線型子宮內膜，其中部以及外層的回聲較強，宮腔中線的回聲較為明顯。B型為弱三線型，其宮腔中線的回聲不明顯，C型為均質強回聲，無宮腔中線回聲。多數學者認為IVF助孕周期中HCG日內膜回聲類型與胚胎植入率相關，具有三線型內膜的婦女妊娠率顯著高于均質型內膜的婦女，取卵時內膜的類型比厚度更能代表子宮內膜的容受性[4]。

1.1.2.3內膜容積 三維超聲成像技術可以對超聲影像數據進行三維重建，以此顯示檢測部位的3D結構，因此也可以對子宮內膜的容積進行測量，有研究報道，當內膜容積<1 mL時很難受孕，內膜容積>2 mL時受孕率顯著提高[5]。

1.1.2.4子宮動脈血流狀況 對子宮動脈血流情況進行診斷時，彩超檢查可以確定其相關參數。目前，阻力指數（RI）和博動指數（PI）是最為常見的檢測指標，RI和PI低，說明血管阻力低，卵巢及子宮灌注良好，反之，血管阻力高，子宮動脈血流少，子宮的整體血流灌注較差。若RI持續(xù)增高，子宮內膜血供不良，胚胎則不能著床或著床后穩(wěn)定性差[6]。

1.2激素及活性分子調節(jié)

1.2.1雌、孕激素受體 在正常月經周期中，雌、孕激素通過單獨作用和協(xié)調作用共同影響子宮內膜的容受性。子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞上存在雌激素受體（ERs）和孕激素受體（PRs），生理狀態(tài)下，雌激素上調ERs和PRs，孕激素下調ERs和PRs[7]。分泌期血清P升高及內膜局部PRs下調是觸發(fā)\"種植窗\"起始的關鍵因素，PRs下調啟動了子宮內膜功能分化以及分泌蛋白的產 生[8]。ERs和PRs于月經第19 d突然消失，與胞飲突的出現同時發(fā)生，所以ERs和PRs的重新分布與降調被認為是胚胎著床窗開啟的標志[9]。

1.2.2白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor，LIF） LIF是一種分泌型糖蛋白，屬于白細胞介素（IL）-6家族。LIF在人子宮內膜增殖期表達低下，在分泌中、晚期子宮內膜腺上皮中表達最強，與胚胎著床的時間一致。Mikolajczyk 等[10]測定了正常、不孕、復發(fā)性流產婦女的宮腔沖洗液及血清中的LIF濃度。結果提示有生育能力缺陷者子宮微環(huán)境的LIF產生減少，而血清中的LIF與宮腔沖洗液中的LIF無相關性，對生育能力的評價無價值。

1.2.3基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs是一類能水解細胞膜和細胞間基質的蛋白水解酶，組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的特異性抑制劑， 它以共價鍵的形式與MMPs相結合成1∶1復合體，特異性抑制MMPs的活性。胚胎著床的關鍵步驟之一是滋養(yǎng)細胞對其游走部位細胞外基質（extralcellular matrix，ECM）的降解，正常情況下，MMPs和TIMPs相互作用，使ECM處于動態(tài)平衡中，MMPs活性增強或TIMPs活性降低都會破壞ECM的動態(tài)平衡。目前人類細胞中已發(fā)現24種MMPs和4種TIMPs。Konac等[11]采用RT-PCR技術對不明原因不孕及IVF著床失敗的婦女子宮內膜進行檢測，結果表明其MMP-2及TIMP-3的表達比生育婦女降低。

1.2.4整合素 整合素是細胞粘附分子家族的主要成員，其主要功能為介導細胞與細胞及細胞與ECM之間的粘附，其中整合素αvβ3是目前公認的最具有代表性的反應子宮內膜容受性的粘附分子。它在月經周期第19 d以后出現在子宮腺上皮和子宮內膜上皮中，與種植窗口期開放的時間一致。

1.2.5骨橋蛋白（osteopontin，OPN） OPN是整合素配體家族成員之一，OPN-整合素αvβ3復合體在子宮內膜種植期表達量最大，它出現在子宮腔上皮頂端促進胚胎粘附。Du Qursnay等[12]的研究表明，骨橋蛋白主要介導細胞間粘附，在單純多囊卵巢的婦女種植窗口期明顯降低，而整合素αvβ3的表達無改變，說明骨橋蛋白對子宮內膜容受性的影響可能發(fā)生在整合素之前。

1.2.6 HOXA10基因 HOXA10基因被認為是有力表達整合素αVβ3的一種轉錄因子，與調控胚胎發(fā)育和正常月經周期中的子宮內膜生長所表達的基因是同源家族成員，被視作子宮內膜容受性的標志物[13]，該基因通過誘導子宮內膜的成熟而指導胚胎著床。胚胎植入是胚胎和母體共同作用的過程。一旦胚胎發(fā)育到囊胚階段，植入子宮內膜孵化，胚胎必須正確地植入母體，這一過程需要HOXA10基因表達，而通過甲基化抑制HOXA10基因可能導致植入失 敗[14]。

2改善方法

2.1子宮內膜機械性刺激 子宮內膜機械刺激是指通過機械的方法對子宮內膜造成局部的損傷，從而達到促進內膜微環(huán)境中炎癥因子釋放、血管網重建及促進子宮內膜增殖等目的的一種方法。分為局部診刮、活檢針抽吸、宮腔全面診刮等。Barash等[15]最先研究發(fā)表了子宮內膜機械性刺激在促進著床中可能的作用，研究認為在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療周期前進行子宮內膜搔刮能顯著改善妊娠結局。Zhou等[16]研究控制性超促排卵（COH）周期子宮內膜機械性刺激對胚胎著床的作用，他們提出，對COH周期患者增生期子宮內膜進行機械性刺激可能延遲了子宮內膜發(fā)育，改善子宮內膜與胚胎之間的同步性，最終提高妊娠率。Gnainsky等[17]的研究首次證實，子宮內膜機械性刺激可以通過觸發(fā)炎癥反應改善子宮內膜容受性，研究中發(fā)現，進行子宮內膜機械性刺激后，子宮內膜樹突狀細胞和巨噬細胞數，促炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α、生長調節(jié)致癌基因、白介素-15、巨噬細胞炎性蛋白1B和骨橋蛋白水平均顯著提高。 而Kalma等[18]則首先對子宮內膜機械性刺激促進著床的基因調控方面進行了研究，研究發(fā)現，對子宮內膜機械性刺激后一周期第20～21 d收集的子宮內膜樣本進行微陣列測序，一些參與胚胎著床的基因表達上調。支持了局部損傷通過調節(jié)各種基因表達從而增加子宮內膜容受性的假設。但是否在任何時機進行子宮內膜機械性刺激均能改善子宮內膜容受性呢？有研究表明[19]，IVF患者在取卵后短時間內進行子宮內膜活檢，除非是活檢后立即移植，否則對著床似乎沒有不良影響。但Karimzade等[20]對IVF助孕患者進行前瞻性研究發(fā)現，取卵日進行子宮內膜機械性刺激組的臨床妊娠率于繼續(xù)妊娠率顯著降低，認為取卵日進行子宮內膜機械性刺激降低了子宮內膜容受性?？傊訉m內膜機械性損傷在促進著床和提高妊娠率中有重要的作用，然而機械刺激的時機、強度、次數和方式等都還不明確，還需要大量的隨機對照研究來解決。

2.2激素調節(jié) 子宮內膜是卵巢激素作用的靶器官，正常的雌孕激素水平及雌孕激素比值可以維持正常的子宮內膜容受性。根據子宮內膜的狀況，結合卵泡的發(fā)育、血清雌孕激素水平、適時添加雌孕激素可以調整子宮內膜容受性。在COH周期時，P濃度過高導致胞飲突的提前出現，使胚胎與子宮內膜著床窗的發(fā)育不同步，有多位學者研究顯示，于取卵日及取卵第2d每天應用米非司酮2.5 mg，可以通過拮抗過早出現的高孕激素作用從而矯正子宮內膜的過早黃素化和恢復子宮內膜容受性。也有臨床研究發(fā)現加用生長激素促排卵有利于改善子宮內膜厚度與形態(tài)[21]。

2.3宮腔灌注 宮腔灌注是指將某些藥物或細胞因子推注到宮腔內，已改善內膜狀態(tài)的方法。Licht等[22]首次報道了宮腔內灌注HCG對子宮內膜的作用，認為胚胎移植前使用HCG500 IU/mL可顯著抑制子宮內膜中胰島素樣生長因子結合蛋白1和巨噬細胞集落刺激因子的表達，增加LIF，VEGF和基質金屬蛋白酶9的表達。Banerjee等[23]研究發(fā)現HCG可以誘導子宮內膜上皮細胞產生更多的前列腺素E2，從而促進子宮內膜細胞增殖、分化和增強血管滲透性的作用，利于胚胎植入。宮腔灌注HCG后還能通過旁分泌的形式作用于子宮內膜上皮細胞和血管內皮細胞，促進母胎界面血管形成，增強母胎間的免疫耐 受[24]。有研究發(fā)現，對復發(fā)性流產患者宮腔灌注免疫球蛋白后，患者血清中的粒細胞集落刺激因子濃度增加，Gleicher等[25]報道，宮腔灌注300 ug/mL濃度的粒細胞集落刺激因子對子宮內膜厚度及容受性有明顯的改善作用。

綜上所述，子宮內膜容受性受激素、細胞因子等多方面調控，在不孕不育診療中，我們應重視對子宮內膜容受性的評估，對于子宮內膜容受性欠佳的患者我們更要個體化的分析原因及合理的對癥干預。

參考文獻：

[1]Kodaman PH， Taylor HS. Hormonal regulation of implantation[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2004，31：745-766

[2]Chen SL， Wu FR， Chen X， et al. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro ertilization and embryo transfer.a retrospective cohort study[J].Reprod Biol Endocrinol，2010，8（1）：30-36

[3]Al-Ghamdi A， Coskum S， Al-Hassan S， et al. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and enbryo-transfer（IVF-ET） outcome[J].Reprod Biol Endocrinol，2008，9（2）：36

[4]Javela IT， Sladkevicius P， Kelly S， et al. Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrsound[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2005，26（7）：765-769

[5]Mc Williams GD， Frattarelli JL. Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success[J].Fertil Steril，2007，88（1）：74-81

[6]Ledee N. Chaouat G. Serazin V， et al. Endometrial vascularity by three-dimensional power Doppler ultrasound and cytokines：a complementary approach to assess uterine receptivity[J].J Reprod Immunol，2008，77：57-62

[7]Chai J， Lee KF， Ng EH， et al. Ovarian stimulation modulates steroid receptor expression and spheroid attachment in perimplantation endometria：studies on natural and stimulated cycles[J].Fertil Steril，2011.96：764-768.

[8]Pellicer A， Valbuena D， Cano F. Lower implantation rates in high respondem：evidence for an altered endocrine milieu during the preimplantation period[J].Fertil Steril，1996，65：1190-1195.

[9]王玉真.李美芝.分子標記與胚胎著床[J].國外醫(yī)學婦產科學分冊，2003，30：292-294.

[10]Mikotajczyk M， Skrzpczak J， Szymanowski K， et al. The assessment of LIF in uterine flushing--a possible new diagnostic tool in states of impaired fertility.reprod biol，2003，3（3）：259-70.

[11]Konac E， Alp E， Onen HI， et al. Endometrial mRNA expression of matrix metalloproteinases，their tissue inhibitors and cell adhesion molecules in unexplained infertility and implantation failure patients.Reprod Biomed Online，2009，19（3）：391-397.

[12]DuQuesnay R， Wright C， Aziz A， et al. Infertile women with isolated polycystic ovaries are deficient in endometrial expression of osteopontin but not αvβ3 integrin during the implantation window.Fertil Steril，2009，91（2）：489-499.

[13]Eun Kwon H， Taylor HS. The role of HOX genes in hunman implantation[J].Ann NY Acad Sci，2004，1034：1-18.

[14]Donaghay M， Lessey BA. Uterine receptivity：alterations assosiated with benign gynecological disease[J].Semin Reprod Med.2007；25：461-475.

[15]Barash A， Dekel N， Fieldust S， et al. Local injury to the endometrium doubles the incidence of succrssful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization.Fertil Steril，2003，79（6）：1317-1322.

[16]Zhou L， Li R， Wang R， et al. Local injury to the endometrium in controlled ovarian hyperstimulation cycles improves implantation rates.Fertil Steril，2008，89（5）：1166-1176.

[17]Gnainsky Y， Granot I， Aldo PB， et al. Local injury of the endometrium induces an inflammatroy response that promotes successful implantation.Fertil Steril，2010，94（6）：2030-2036.

[18]Kalma Y， Granot I， Gnainsky Y， et al. Endometrial biopsy gene modulation：first evidence for the expression of bladder-transmembranal uroplkin Ib in human endometrium.Fertil Steril，2009，91（4）：1042-1049.

[19]Ubaldi F， Bourgain C， Tournaye H， et al. Endometrial evaluation by aspiration biopsy on the day of oocyre retrieval in the embryo transfer cycles in patients with serum progrsterone rise during the follicular phase.fertil steril，1997，67（3）：521.

[20]Karimzade MA， Oskouian H， Ahmadi S， et al. Local injury to the endometrium on the day of oocyte retrieval has a negative impact on implantation in assisted reproductive cycles：a randomized controlled trial.Arch Gynecol Obstet，2010，281（3）：499-503.

[21]Martinez-Chequer JC， Stouffer RL， Hazzard TM， et al. Insulin-like growth factor-1 and-2，but not hypoxia，synergize with gonadotmpin hormone to promote vascular endothelial growth faetor-A secretion by monkey granulose cells frompreova preovulatory follieules[J].Biol Reprod，2003，68（4）：1112-1118.

[22]Licht P， Fluhr H， Neuwinger J， et al. Is human chorionic gonadotropin directly involved in the regulation of human implantation[J].Mol Cell Endocrinol，2007，269：85-92.

[23]Banerjee P， Fazleabas AT. Endometrial responses to embryonic signals in the primate[J].Int J Dev Biol，2010，54：295-302.

[24]王會妍，張帥，張云山.胚胎移植前宮腔內灌注HCG在IVF-ET中的應用及HCG提高種植率和妊娠率的有關機制[J].生殖與避孕，2012，32（9）：593-598.

[25]Gleicher N， Vidali A， Barad DH. Successful treatment of unresponsive thin endometrium[J].Fertil Steril，2011，95：2123.13-17.編輯/肖慧