朱兆林 時(shí)云龍 陳利平 朱明巖 蕭偉

摘要：目的：通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的控制及設(shè)備的改造，降低JQZ注射液灌封工序不合格率。方法：對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)分析，采用“頭腦風(fēng)暴法”對(duì)不合格品類(lèi)別進(jìn)行分析，找出問(wèn)題的關(guān)鍵原因;制定出相應(yīng)的對(duì)策，以此來(lái)控制生產(chǎn)過(guò)程中的不合格品的產(chǎn)生。結(jié)果：JQZ注射液灌封工序的不合格率由工藝改進(jìn)前的10.8%，降低至改進(jìn)后的4%。結(jié)論：JQZ注射液灌封工序的不合格品率下降了6.8%，極大的提高了工藝的可行性和穩(wěn)定性，確保了成品收率，很大程度上降低了生產(chǎn)成本。

關(guān)鍵詞：注射液;燈檢反射性物質(zhì);焦頭;改進(jìn)措施

注射劑的生產(chǎn)目前基本上實(shí)現(xiàn)了管道化和自動(dòng)化，特別是中藥注射劑運(yùn)用高速離心、逆流萃取、膜分離、指紋圖譜等新技術(shù)，使注射劑的安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性有了較大的提高，中藥注射劑的研發(fā)在我國(guó)醫(yī)療健康事業(yè)中具有重要的臨床價(jià)值和不可替代的作用。我公司在JQZ注射液生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)各工序不合格品的數(shù)據(jù)分析，灌封工序產(chǎn)生的不合格品較多，因此對(duì)灌封工序不合格品的控制是JQZ注射液生產(chǎn)提高收率、質(zhì)量至關(guān)重要。同時(shí)對(duì)JQZ注射液燈檢工序不合格品率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)燈檢工序不合格品中，可反射物質(zhì)（玻屑）和焦頭占不合格品的82%。因此減少可反射物質(zhì)（玻屑）和焦頭是提高JQZ注射液灌封工序合格品率的關(guān)鍵。JQZ注射液是靜脈注射產(chǎn)品，如果存在異物會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生非常大的危害，可能會(huì)發(fā)生熱原反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)， 造成肺功能損傷， 也可引起各種栓塞、發(fā)生靜脈炎等藥源性疾病;因而可見(jiàn)異物為注射劑產(chǎn)品一個(gè)重要質(zhì)量控制項(xiàng)目。按 2005年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，原澄明度檢查項(xiàng)改稱(chēng)為可見(jiàn)異物檢查項(xiàng)，而且對(duì)檢查的支數(shù)和判定的標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了更改：由原來(lái)的抽檢量200支改為 20支，允許檢出不合格支數(shù)由檢查總數(shù)的5%改為不得檢出;繼而2010版《中華人民共和國(guó)藥典》再次規(guī)范注射劑的可見(jiàn)異物檢查方法，增加了抽檢的時(shí)間限制（總時(shí)限為20秒[1]），使檢查法更加科學(xué)化、合理化。

1.試驗(yàn)內(nèi)容與原理

1.1 相關(guān)系統(tǒng)要素

本試驗(yàn)之前及生產(chǎn)過(guò)程中，涉及的計(jì)量?jī)x表、廠房、HVAC、公共介質(zhì)、環(huán)境消毒、設(shè)備、過(guò)濾系統(tǒng)、密封性等驗(yàn)證要素均已確認(rèn)合格[2]。配備國(guó)內(nèi)主流生產(chǎn)設(shè)備，洗瓶崗位采用湖南千山制藥機(jī)械有限公司QCK100立式超聲波洗瓶機(jī)和ASMR620/60隧道滅菌干燥機(jī)，灌封采用湖南千山制藥機(jī)械有限公司DGFB 10A灌封機(jī);配制采用密理博中國(guó)系統(tǒng)工程中心超濾系統(tǒng)及吉林華通制藥設(shè)備有限公司配液罐;采用相對(duì)隔離的操作系統(tǒng)和在線(xiàn)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，確保無(wú)菌保證水平;;燈檢采用意大利A35型全自動(dòng)異物偵檢機(jī)及天津市天大天發(fā)科技有限公司YB-Ⅱ型澄明度檢測(cè)儀等，公司積極采用先進(jìn)的制藥設(shè)備[3]進(jìn)行生產(chǎn)，以此來(lái)保證產(chǎn)品的最終質(zhì)量。

1.2? JQZ注射液系由藥材經(jīng)過(guò)提取、精制、配液、灌封、輔助滅菌、檢漏、燈檢、貼簽包裝而成。車(chē)間燈檢工序采用意大利進(jìn)口A35型全自動(dòng)異物偵檢機(jī)進(jìn)行燈檢，燈檢過(guò)程中共有3組6個(gè)攝像頭，其中4個(gè)攝像頭對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行可反射物質(zhì)檢測(cè);2個(gè)攝像頭對(duì)非反射物質(zhì)和裝量進(jìn)行檢測(cè)。自動(dòng)燈檢機(jī)具有精確、效率高、性能穩(wěn)定等特點(diǎn)，可以有效的解決人工燈檢易疲勞造成的誤檢或漏檢現(xiàn)象。

1.3? 經(jīng)過(guò)對(duì)燈檢數(shù)據(jù)連續(xù)10批次統(tǒng)計(jì)分析：反射物質(zhì)（主要是玻屑）在2.8%—8.9%;焦頭率在2.5%--4.4%，一直較高，影響產(chǎn)品質(zhì)量及成品得率。10批次不合格品的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（見(jiàn)表1）。

表1????????????????????? ?單位：支

批號(hào)

待燈檢數(shù)

反射物質(zhì)

焦頭

白點(diǎn)塊

泡頭/破損

裝量異常

其他

xxxxx1

91220

8140

3561

1275

138

570

64

xxxxx2

97302

7545

2524

1190

172

505

44

xxxxx3

95384

6285

4190

1300

193

655

52

xxxxx4

97460

6260

2715

1210

212

590

48

xxxxx5

94108

4518

3133

995

145

470

77

xxxxx6

92831

2629

3450

1210

145

500

40

xxxxx7

90832

3995

3135

455

183

270

52

xxxxx8

91146

2947

3470

755

180

420

65

xxxxx9

95475

7002

2366

1215

124

599

70

xxxx10

94068

3888

2585

1012

141

472

34

平均

93983

5321

3113

1062

163

505

55

平均不合格率

52%

30%

10%

2%

5%

1%

從表1上可以看出：反射物質(zhì)及焦頭占整個(gè)不合格品的82% ，因此，此次研究的主要任務(wù)是降低灌封過(guò)程中反射物質(zhì)及焦頭。

2.原因分析及要因確認(rèn)

我們采用“頭腦風(fēng)暴法”對(duì)反射物質(zhì)、焦頭形成的原因從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)六個(gè)方面進(jìn)行分析;總結(jié)出反射物質(zhì)和焦頭的成因，并對(duì)原因進(jìn)行分析，得出5點(diǎn)要因（見(jiàn)表2）

表2

序號(hào)

末端因素

確認(rèn)情況

1

藥液起泡（焦頭）

在灌封過(guò)程中，因管道的壓力較大，造成藥液在進(jìn)行灌封過(guò)程中出現(xiàn)起泡的現(xiàn)象，再經(jīng)后續(xù)的充氮步驟，藥液容易濺到瓶壁上

2

烘箱的維護(hù)保養(yǎng)SOP不詳細(xì)，執(zhí)行不到位（反射物質(zhì)）

在現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)烘箱的網(wǎng)帶較臟，有白色細(xì)小的玻屑

3

灌封進(jìn)瓶網(wǎng)帶冒瓶（反射物質(zhì)）

經(jīng)調(diào)查網(wǎng)帶的松緊存在問(wèn)題，造成網(wǎng)帶輸瓶不暢

4

絞龍?zhí)幷ㄆ浚ǚ瓷湮镔|(zhì)）

灌封進(jìn)瓶處的絞龍因磨損造成炸瓶

5

針頭滴藥、掛藥（焦頭）

在灌封過(guò)程中，針頭存在滴藥、掛藥的現(xiàn)象，在針頭升起和下降過(guò)程中容易將藥液碰到瓶壁上

3.要因解決措施

3.1針對(duì)藥液起泡采取的措施：在藥液主管路上將“十”字閥更換成分液器，減緩下藥管道的壓力。

3.2針對(duì)烘箱的維護(hù)保養(yǎng)SOP不詳細(xì)，執(zhí)行不到位采取的對(duì)策、措施：

下面是洗瓶隧道烘箱的塵埃粒子隨生產(chǎn)時(shí)間變化檢測(cè)的結(jié)果（2010版GMP對(duì)空氣懸浮粒子A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]如下所示，見(jiàn)表3）（見(jiàn)表4）

表3

潔凈度級(jí)別

懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米

靜態(tài)

動(dòng)態(tài)

≥0.5um

≥5um

≥0.5um

≥5um

A級(jí)

3520

20

3520

20

表4

類(lèi)別

測(cè)量點(diǎn)

1號(hào)進(jìn)瓶區(qū)

1號(hào)高溫區(qū)

1號(hào)冷卻區(qū)

2號(hào)進(jìn)瓶

2號(hào)高溫區(qū)

2號(hào)冷卻區(qū)

清潔后（溫度降至25℃以下

0.5um

0

70.6

0

0

35.3

0

5.0um

0

0

0

0

0

0

結(jié)論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后3天

0.5um

529.5

882.5

211.8

141.2

988.4

247.1

5.0um

0

0

0

0

0

0

結(jié)論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后5天

0.5um

105.9

1023.7

247.1

317.7

1129.6

388.3

5.0um

0

0

0

0

0

0

結(jié)論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后6天

0.5um

564.8

1270.8

706

317.7

1447.3

458.9

5.0um

0

35.3

0

0

70.6

0

結(jié)論

合格

不合格

合格

合格

不合格

合格

清潔后7天

0.5um

494.2

4518.4

3883

529.5

4589

1341.4

5.0um

0

35.3

35.3

0

105.9

35.3

結(jié)論

合格

不合格

不合格

合格

不合格

不合格

根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果并結(jié)合車(chē)間生產(chǎn)實(shí)際情況，日常監(jiān)測(cè)不合格點(diǎn)主要集中在高效的交界處，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果將清潔制定為連續(xù)生產(chǎn)5天徹底清潔一次;清潔完畢后，將溫度設(shè)定在25℃讓烘箱自?xún)?0min后對(duì)其進(jìn)行塵埃粒子監(jiān)測(cè)。

3.3針對(duì)網(wǎng)帶運(yùn)行情況進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)進(jìn)瓶網(wǎng)帶的松緊存在異常;對(duì)網(wǎng)帶進(jìn)行改造，更好的控制網(wǎng)帶的松緊，冒瓶現(xiàn)象得到很好的解決。

3.4針對(duì)絞龍?zhí)幷ㄆ浚簩?duì)生產(chǎn)情況進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)絞龍磨損較嚴(yán)重，瓶子再此處的運(yùn)行不暢;與廠家溝通，對(duì)目前所用絞龍進(jìn)行更換。

3.5針對(duì)針頭滴藥、掛藥采取的措施：對(duì)針頭下藥分叉口角度進(jìn)行調(diào)整和內(nèi)壁的光滑度進(jìn)行打磨，很好的解決了針頭滴藥、掛藥的現(xiàn)象。

4.結(jié)果跟蹤

調(diào)整前后連續(xù)10批次產(chǎn)品的不合格率統(tǒng)計(jì)情況（見(jiàn)表5）：本次主要針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中反射物質(zhì)、焦頭要因采取的措施，對(duì)設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)的改造、調(diào)節(jié)，使JQZ注射液灌封工序的不合格率由工藝改進(jìn)前的10.8%，降低至改進(jìn)后的4%。為企業(yè)生產(chǎn)節(jié)省成本并提高了產(chǎn)品質(zhì)量，提升了公司的競(jìng)爭(zhēng)力。

表5

5.討論

隨著GMP的日臻完善，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程控制及生產(chǎn)工藝要求越來(lái)越規(guī)范，藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越高，針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)玻屑的現(xiàn)象，查閱相關(guān)文獻(xiàn)有的廠家采取的措施還有：

5.1將安瓿瓶由低硼硅玻璃安瓿更換成中硼硅玻璃安瓿，甚至更換成高硼硅玻璃安瓿;減少生產(chǎn)過(guò)程的碎瓶率，進(jìn)而減少產(chǎn)品中玻屑的產(chǎn)生。

5.2 細(xì)化崗位操作SOP，并對(duì)相應(yīng)的洗瓶、灌封崗位人員進(jìn)行技能培訓(xùn)考核，提高崗位操作人員及檢查人員的業(yè)務(wù)素質(zhì);

5.3更換內(nèi)包材，不使用玻璃一類(lèi)的，而是用塑料安瓿包裝（材質(zhì)為低密度聚乙烯）或軟袋包裝，如科倫藥業(yè)還創(chuàng)新的開(kāi)發(fā)出直立式軟袋等;但1、3兩種內(nèi)包材的變更都要做相容性試驗(yàn)，需要企業(yè)前期投入較大，要是從一開(kāi)始研發(fā)就進(jìn)行相應(yīng)的研究，能達(dá)到很好的效果。

5.4有資本的企業(yè)可以更換洗灌封聯(lián)動(dòng)線(xiàn)，國(guó)內(nèi)的如長(zhǎng)沙楚天科技有限公司、上海遠(yuǎn)東等廠家的新型設(shè)備;國(guó)際上幾個(gè)主要的生產(chǎn)廠商有德國(guó)博世（BOSCH）、意大利依瑪?shù)裙?同時(shí)在燈檢崗位也可以采用全自動(dòng)燈檢機(jī)加人工抽檢的方法;不僅降低了生產(chǎn)過(guò)程的不合格率，同時(shí)也很大程度上提高了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，進(jìn)一步降低產(chǎn)品上市后的風(fēng)險(xiǎn)。

5.5中藥注射劑的焦頭形成除了以上的原因，還有就是物料的本身成分較復(fù)雜，大多都是植物藥經(jīng)提取、精制而來(lái)，本身含有有機(jī)物成分、色素等，經(jīng)過(guò)火焰高溫拉絲封口在焦頭控制難度上較其他注射劑品種大。在生產(chǎn)上可以應(yīng)用一些先進(jìn)的技術(shù)（如消泡、脫色技術(shù)）對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制，以此來(lái)減少焦頭的產(chǎn)生;同時(shí)也可以通過(guò)工藝改進(jìn)、設(shè)備的轉(zhuǎn)型升級(jí)等方面進(jìn)行改進(jìn)，以此來(lái)降低生產(chǎn)過(guò)程中的不合格率。

參考文獻(xiàn)：

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[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），附錄一，無(wú)菌藥品，第三章，第九條

[3]李泮海，尹愛(ài)群.中國(guó)制藥企業(yè)制藥設(shè)備存在的問(wèn)題與對(duì)策[J].中國(guó)藥事，2013，27（3）：252-254