張京姬，宋靜靜，李在村，郭彩萍，孫麗君，吳昊，黃曉婕

北京市731例初治A ID S患者療效分析

張京姬，宋靜靜，李在村，郭彩萍，孫麗君，吳昊，黃曉婕

目的了解接受免費抗病毒治療的AIDS患者的治療效果和藥物不良反應(yīng)情況，為今后北京市AIDS防治工作提供依據(jù)。方法收集北京佑安醫(yī)院艾滋病門診2005年1月—2011年8月首次接受抗病毒治療的731例AIDS患者臨床相關(guān)信息，分析其治療效果和藥物不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療開始后，病毒載量（viral load,VL）＜50 copies/ml的患者所占比例逐漸增加，約為80%；治療18個月時達(dá)到病毒學(xué)治療成功的患者比例最高達(dá)91.1%。治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)呈逐步上升趨勢，治療3年后達(dá)到平臺期。在治療過程中最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)也是治療過程中換藥的最主要原因。結(jié)論傳統(tǒng)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療具有較好的抗病毒療效，能顯著降低患者血漿中VL，提高外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)；藥物不良反應(yīng)是治療過程中換藥的主要原因。

獲得性免疫缺陷綜合征；HIV；淋巴細(xì)胞計數(shù)；病毒載量

AIDS是由HIV感染造成機體CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和免疫功能障礙從而引起各種機會性感染和腫瘤的一種疾病。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）可以抑制病毒復(fù)制，減緩疾病進(jìn)展，降低感染率和病死率。本研究收集了從2005年1月—2011年8月在北京佑安醫(yī)院艾滋病門診接受免費抗病毒治療患者的臨床資料，對治療效果及藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，以便今后更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 對象與方法

1.1 對象本研究選擇2005年1月—2011年8月在我院門診就診，符合免費抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者731例，患者均給予國家免費抗病毒治療藥物。731例中，首次在我院進(jìn)行抗病毒治療711例，從外院轉(zhuǎn)入20例；治療過程中死亡6例，轉(zhuǎn)外院就診9例，失訪21例，因各種原因終止治療36例。

研究數(shù)據(jù)來源于國家艾滋病疫情專報網(wǎng)絡(luò)“成人艾滋病抗病毒治療病歷記錄-基本情況及用藥”數(shù)據(jù)庫和“成人艾滋病抗病毒治療病歷記錄-隨訪及用藥”數(shù)據(jù)庫，調(diào)查內(nèi)容包括性別、年齡、婚姻狀況、感染途徑、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查數(shù)據(jù)和治療方案等。HIV檢測按照《全國HIV檢測工作規(guī)范》[2]規(guī)定的方法和程序，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）進(jìn)行初篩，陽性者送北京市疾病預(yù)防控制中心確證實驗室，用蛋白免疫印跡試驗進(jìn)行確證。

1.2 研究方案及隨訪治療藥物包括拉米夫定（LAM）、替諾福韋酯（TDF）、司他夫定（d4T）、奈韋拉平（NVP）、齊多夫定（AZT）、依非韋倫（EFV）、洛匹那韋/利托那韋等。常用的4種一線治療方案包括：①AZT┼LAM┼EFV；②AZT┼LAM┼NVP；③d4T┼LAM┼EFV；④d4T┼LAM┼NVP。二線治療方案為：①TDF┼LAM┼EFV；②TDF┼LAM┼洛匹那韋/利托那韋；③AZT┼LAM┼洛匹那韋/利托那韋和其他。HAART方案中，一線治療方案占89.33%，二線和其他治療方案只占10.67%。用藥開始后3個月內(nèi)每個月隨訪1次，以后每3個月隨訪1次。對CD4+T淋巴細(xì)胞第1年檢測4次，1年后每年檢測2次，病毒載量（viral load，VL）每年檢測1次。隨訪中詳細(xì)記錄患者消化系統(tǒng)反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉等）、周圍神經(jīng)炎（四肢疼痛麻木和感覺異常）、皮疹（多種表現(xiàn)）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭痛、失眠、精神改變）、腹脹、腹痛、發(fā)熱、脫發(fā)等項不良反應(yīng)及其程度，記錄感染等不良事件和處理方法，并了解和記錄服藥依從性情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理建立Excel數(shù)據(jù)庫，用描述性統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析。計量資料用中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）［Q2（Q1，Q3）］表示。計算計數(shù)資料的頻數(shù)、發(fā)生率或構(gòu)成比。

2 結(jié)果

2.1 一般情況731例中，男633例（86.59%），女98例（13.41%）。平均年齡為38.03歲。HAART開始前CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為178（80，253）個/mm3，血漿VL為4.57（4.04，5.20）log10copies/ml，接受HAART時間為22.70（6.93，32.20）個月。

2.2 HAART過程中死亡及機會性感染發(fā)生情況

在接受HAART過程中6例（0.82%）死亡，其中3例死于機會性感染，主要為CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜50個/mm3且入組時已有多種并發(fā)癥的患者；其余3例死于并發(fā)癥如心臟病、肝衰竭等，因發(fā)生在進(jìn)行HAART 3個月后，不排除有免疫重建炎性綜合征的可能。在接受治療過程中發(fā)生機會性感染94例（12.86%），腹瀉42例，其中卡氏肺孢子菌肺炎13例，皮疹12例，結(jié)核病9例，巨細(xì)胞病毒感染8例，真菌感染8例，EB病毒感染2例。

2.3 VL變化經(jīng)HAART后，患者血漿中VL總體呈下降趨勢，治療6個月時VL下降最為明顯，與治療開始時比較平均下降了4.64 log10copies/ml；隨著治療時間延長，VL＜50 copies/ml的患者所占比例逐漸增加，約達(dá)到80%（表1～2）。

表1 HAART期間患者VL變化Table 1 Changes of VL during HAART

表2 HAART期間VL＜50 copies/m l的病例數(shù)及百分率Table 2 Numbers and the percentages of patients w ith VL＜50 copies/m l during HAART

2.4 CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)變化經(jīng)HAART后，患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)總體呈現(xiàn)逐步增高的趨勢，尤其是治療3個月時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)上升最為顯著，中位數(shù)Q2由治療前的178個/mm3上升到265個/mm3；3個月后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)緩慢增長，3年后進(jìn)入平臺期。見表3。

表3 HAART期間患者CD4+T淋巴細(xì)胞變化情況Table 3 Changes of CD4+T lym phocytes during HAART

2.5 治療方案更換及藥物常見不良反應(yīng)731例中182例（24.90%）至少換藥1次：136例換藥1次，38例換藥2次，8例換藥3次；9例因藥物相互作用換藥，8例因患者要求等其他原因換藥，2例因一線藥物治療失敗換藥，其余163例均因藥物不良反應(yīng)換藥。1次換藥中位時間Q2為6個月，2次換藥中位時間Q2為21個月，3次換藥中位時間Q2為26個月。由此可見，換藥的主要原因是不能耐受藥物的不良反應(yīng)。藥物的不良反應(yīng)主要是消化道癥狀（141例，19.29%），包括惡心、嘔吐、食欲減退等；其次依次是疲倦（96例，13.13%）、中樞神經(jīng)癥狀（95例，13.00%）、皮疹（81例，11.08%）和外周神經(jīng)炎（56例，7.66%）等。

3 討論

HAART在全世界已得到廣泛認(rèn)可，它不僅能抑制HIV復(fù)制，重建AIDS患者的免疫力，減少AIDS相關(guān)機會性感染的發(fā)生，且可減少HIV傳播[3-4]?？共《局委煹牟《緦W(xué)目標(biāo)是最大限度地降低VL，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好。目前除了加拿大一個研究隊列對一線治療患者長期抗病毒效果有所報道外[5-6]，其他國家尤其是發(fā)展中國家對長期（2年以上）抗病毒治療患者的病毒學(xué)和免疫學(xué)效果的研究較少。因CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)和VL測定費用較高，本研究731例治療前未能全部定期監(jiān)測，但是從已有的研究數(shù)據(jù)仍能觀察到經(jīng)過治療后VL顯著下降，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著上升，這說明規(guī)范的治療仍能有效抑制病毒復(fù)制，使機體免疫系統(tǒng)功能得到部分恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)接受0.5～6.0年抗病毒治療后VL＜50 copies/ml的患者比例為79.0%，治療18個月時VL＜50 copies/ml的患者比例達(dá)到最高（91.1%）。在一項國內(nèi)的HAART追蹤研究中，33例接受茚地那韋┼AZT┼LAM治療，隨訪5～6年后，58%的患者VL＜50 copies/ml[7]。國內(nèi)一些小規(guī)模的研究，如對廣西壯族自治區(qū)133例接受抗病毒治療患者的研究顯示病毒學(xué)成功率為67.9%[8]。對河南省706例抗病毒治療患者的調(diào)查結(jié)果顯示，VL＜1000 copies/ml的患者比例為35.1%，耐藥檢出率為59.4%[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療1.5年時達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者比例高達(dá)91.1%，但隨后部分患者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗。對VL高于檢測限的患者，我們仔細(xì)尋找可能的原因，包括依從性和藥物的相互作用，然后再繼續(xù)進(jìn)行治療。對于VL檢測結(jié)果仍＞50 copies/ml的患者，均進(jìn)行了耐藥監(jiān)測，并在必要時更換了治療藥物。

既往研究表明，HIV/AIDS患者經(jīng)過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，其體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)增長分2個階段：第1階段為快速增長期，一般發(fā)生在治療后最初3個月內(nèi)，伴隨著血漿VL的快速下降，CD4+T淋巴細(xì)胞快速增加；第2個階段為緩慢增長期，以CD4+T淋巴細(xì)胞緩慢增加為特征[10]。本研究中，在治療后3個月內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（中位數(shù)Q2）上升了87個/mm3，1.5年時上升了193個/mm3，1.5年后上升變得緩慢，此結(jié)果與既往研究結(jié)果相符[11]。本研究中的多數(shù)患者在開始治療時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（中位數(shù)Q2）在200個/mm3以下，有的已出現(xiàn)臨床癥狀，已經(jīng)進(jìn)入AIDS期，因HIV感染發(fā)現(xiàn)時間偏晚，延誤了最佳治療時機。盡管如此，6年內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)在治療前、后所測時間點均明顯升高。AIDS患者的免疫功能重建受基線時VL[12]和CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)[13]及年齡[14]等多種因素的影響。

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療會引起諸多不良反應(yīng)，本研究中24.90%的患者至少換藥1次，不能耐受不良反應(yīng)是換藥的最主要原因，同時，消化系統(tǒng)癥狀可能導(dǎo)致藥物經(jīng)胃腸道吸收不良，因此考慮這也可能是約20%的患者不能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)抑制的主要原因。在本研究中，常見藥物不良反應(yīng)主要為消化道癥狀、皮疹、中樞神經(jīng)癥狀和外周神經(jīng)炎等，與其他國家報道一致[15]。藥物不良反應(yīng)往往是造成患者依從性差的主要原因，患者依從性對抗病毒療效具有決定性的作用，因此在治療中應(yīng)注意監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)，及時調(diào)整治療方案，進(jìn)一步提高抗病毒治療的效果，改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。

一項關(guān)于開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后AIDS患者病死率的隊列研究顯示，開始治療時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜100個/mm3的HIV感染者病死率明顯高于開始治療時CD4+T淋巴細(xì)胞＞100個/mm3的HIV感染者。另一項關(guān)于感染后最佳治療時機的研究表明，開始治療時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)較高的感染者進(jìn)展到AIDS期和死亡的風(fēng)險明顯低于開始治療時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)較高的感染者[16]。這些研究說明，早期治療可以延緩病情進(jìn)展，延長生存時間。本研究中的多數(shù)患者在開始治療時已經(jīng)進(jìn)入AIDS期，特別是死亡的6例，HIV感染發(fā)現(xiàn)時間偏晚，延誤了最佳治療時機。因此，對于高危人群應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，爭取早期得到治療，提高治療效果。目前的研究結(jié)果能使我們很樂觀地繼續(xù)尋找能夠徹底清除病毒，或不須要長期服用昂貴及具有顯著不良反應(yīng)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的治療方法[17]，但做好預(yù)防工作和早期進(jìn)行HAART仍是控制HIV流行的最好辦法。此外，影響抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療效果的因素還有病毒變異、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、患者依從性、生活方式和飲食等，這些還有待進(jìn)一步研究。

[1]張福杰，王建，王福生，等.國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[2]中國疾病預(yù)防控制中心.全國艾滋病檢測技術(shù)規(guī)范（2009年修訂版）［EB/O L］.［2013-11-01］.http://wenku.baidu.com/link?url= jlbJiNw Z f1X Y5Pa Z5O X Gs W-1X HI U d O hd z Exv IT kl z E D_1vL-Mc-A TI i H0dlaG z RBvF O vbAGu Z do X r8bK7MmgK5jnb W xj H Y c5u z cgl-L -SEK.

[3]羅玲，李太生.A ID S抗病毒治療的歷史、現(xiàn)狀與未來［J］.傳染病信息，2009，22(6):321-324，329.

[4]Montaner JS,Lima VD,Barrios R,et al.Association of highly active antiretroviral therapy coverage,population viral load,and yearly new HIV diagnosesin British C olumbia,C anada:a population-based study［J］.Lancet,2010,376(9740):532-539.

[5]Lima VD,Gill V S,Y i B,etal.I ncreased resilience to the deve lopmentofdrug resistancewithmodern boosted protease inhibitor-based highlyactive antiretroviral therapy［J］.J I nfect D is,2008,198(1):51-58.

[6]Lima VD,H arrigan PR,Sénéca M,et al.Epidemiology of antiretroviralmulticlass resistance［J］.Am JEpidemiol,2010,172(4): 460-468.

[7]劉星，喬曉春，董少良,等.山西省聞喜縣艾滋病患者抗病毒治療的毒副反應(yīng)［J］.中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2010,11(8):763-767.

[8]李韓平，劉偉，劉海霞，等.廣西壯族自治區(qū)133例艾滋病患者抗病毒治療效果評價［J］.中華流行病學(xué)雜志，2007，28(4):338-342.

[9]朱新朋，李宏，劉宏偉，等.河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者耐藥性及CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)影響因素的研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2008，29(12):1181-1184.

[10]陳亮，吳南屏.艾滋病病毒耐藥性研究的概況及進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)（流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊），2005，32(3):159-161.

[11]T arwater PM,Margolick JB,Jin J,et al.I ncrease and plateau of CD4 T-cell counts in the 3(1/2)years after initiation of potent antiretroviral therapy［J］.JAc q uir I mmune D efic Syndr,2001,27 (2):168-175.

[12]Le Moing V,Thiébaut R,Chêne G,etal.Predictors of long-term increase in CD4+cellcountsinhumanimmunodeficiencyvirus-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antire-troviral regimen［J］.J I nfect D is,2002,185(4):471-480.

[13]Kaufmann GR,Bloch M,Z aunders JJ,etal.Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antire-troviral therapy［J］.A ID S,2000,14(8):959-969.

[14]Grabar S,Kousignian I,Sobel A,et al.I mmunolongic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age.Results from the French H ospital D atabase on HIV［J］.A ID S, 2004,18(15):2029-2038.

[15]Prosperi M C,Fabbiani M,Fanti I,et al.Predictors of first-line antiretroviral therapy discontinuation due to drug-related adverse events in HIV-infected patients:a retrospective cohort study［J］. BM C I nfect D is,2012,12:296.

[16]Gallant JE.W hen to start antiretroviral therapy:a swinging pendulum?［J］.T op HIV Med,2008,16(2):82-88.

[17]汪習(xí)成，王玉，董興術(shù).A ID S臨床治愈研究及展望［J］.傳染病信息，2013，26(4):198-201.

（2014-05-26收稿 2014-08-01修回）

（責(zé)任編委 趙敏 本文編輯 張云輝）

Therapeutic efficacy of 731 naive AIDS patients in Beijing

ZHANG Jing-ji,SONG Jing-jing,LIZai-cun,GUO Cai-ping,SUN Li-jun,WU Hao,HUANG Xiao-jie*
Department of Infectious Diseases,Beijing You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China
*

,E-mail:huangxiaojie78@msn.com

Objective To investigate the therapeutic efficacy and drug-related adverse reactions of free antiretroviral treatment in naive AIDS patients,so as to provide evidence for the prevention and treatment of AIDS in Beijing.M ethods Clinical data of 731 naive AIDS patients receiving antiretroviral therapy in Beijing You'an Hospital from Jan.2005 to Aug.2011 were collected, and the therapeutic efficacy and drug-related adverse reactions of the antiretroviral treatment were analyzed.Results The number of the patients with viral load less than 50 copies/m l increased gradually after the start of treatment,accounting for about 80%；viral load decreased and was undetectable in 91.1%of the patients at 18 months of treatment.CD4+T lymphocyte count increased gradually during treatment,and maintained stable after 3 years of treatment.Themost common drug-related adverse reactions were gastrointestinal reactions.Themain reason for switching regimens during treatmentwas drug-related adverse reaction.Conclusions The traditional antiretroviral therapy can achieve good antiviral efficacy,decreasing viral load in plasma and increasing CD4+T lymphocyte count significantly.Themain reason for switching regimens is drug-related adverse reaction.

acquired immunodeficiency syndrome;HIV;lymphocyte count;viral load

R512.91

A

1007-8134(2014)06-0347-04

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10001-003）

100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心（張京姬、宋靜靜、李在村、郭彩萍、孫麗君、吳昊、黃曉婕）（張京姬、宋靜靜為并列第一作者）

黃曉婕，E-mail:huangxiaojie78@msn.com