勞云飛，樓金成，董興齊，李惠琴，王玉，陳慶玲，謝榮惠，安靚，雷雋亢，周曾全

云南省成人與青少年HIV/A ID S患者抗病毒治療10年結(jié)果分析

勞云飛，樓金成，董興齊，李惠琴，王玉，陳慶玲，謝榮惠，安靚，雷雋亢，周曾全

目的回顧和總結(jié)云南省成人和青少年AIDS抗病毒治療10年結(jié)果，討論取得的成績和存在的問題。方法利用《艾滋病綜合防治系統(tǒng)——抗病毒治療管理》數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結(jié)果云南省的治療人數(shù)和覆蓋率都有了顯著增長，在50 241例進行過抗病毒治療的患者中，截至2013年12月底仍然繼續(xù)治療的占82.3%；感染途徑為靜脈吸毒患者的失訪、停藥和病死率顯著高于性途徑感染者；患者的治療基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)越低，治療期間的病死率越高；1年的治療隊列中，基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜350個/mm3患者的終止治療率低于CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3的患者；治療第1年的患者治療保持情況不佳，停藥、失訪和病死率較后期的高；治療6個月以上的患者有82.9%達到病毒檢測不到水平；耐藥率低于5%；接受治療患者的病死率逐年下降，已經(jīng)低于2%。結(jié)論云南省抗病毒治療取得了一定的成績，但在擴大治療的策略和目前情況下仍然面臨著挑戰(zhàn)。

HIV；獲得性免疫缺陷綜合征；抗病毒治療；淋巴細胞計數(shù)；病毒載量

云南省是全國AIDS疫情最嚴重的省份之一，2004年開始在全省全面開展AIDS抗病毒治療工作以來[1]，截至2013年12月31日，全省129個縣（市、區(qū)）中除了1個縣外，HIV/AIDS患者在當(dāng)?shù)鼐色@得免費AIDS抗病毒治療服務(wù)。目前云南省共計有221個抗病毒治療機構(gòu)，涵蓋省、州（市）、縣、鄉(xiāng)。AIDS抗病毒治療工作取得了很大成績，同時也面臨許多新的困難和挑戰(zhàn)。我們總結(jié)了云南省成人和青少年AIDS抗病毒治療10年情況，報道如下。

1 對象與方法

1.1 入選標準根據(jù)《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》（2004—2008年按照第1版、2008—2011年按照第2版、2011年至今按照第3版）[2-4]，對符合治療條件的患者進行抗病毒治療和進行相關(guān)的隨訪檢測。

1.2 數(shù)據(jù)來源與研究方法數(shù)據(jù)來源為云南省各定點抗病毒治療機構(gòu)上報到中國疾病預(yù)防控制中心信息管理系統(tǒng)中的成人和青少年（大于14歲）抗病毒治療數(shù)據(jù)部分。統(tǒng)計總結(jié)資料的頻數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比等指標。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理用EXCEL 2003和SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料呈正態(tài)分布者用±s表示。2組間計數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗或連續(xù)性校正χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。多組間計數(shù)資料發(fā)生率或構(gòu)成比的比較用R×Cχ2檢驗或Fisher精確概率檢驗，組內(nèi)多重比較用Scheffe法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組時的基本情況自2004年到2013年12月底，云南省共有50241例大于14歲的青少年和成人接受了AIDS抗病毒治療，男女比例為1.52:1，年齡為39.8±11.2歲。已婚或同居的占68.8%（34 581/ 50241），未婚的占17.8%（8958/50241），離異或分居的占8.3%（4146/50241），喪偶的占4.8%（2396/ 50241），婚姻狀況不詳?shù)恼?.3%（160/50241）。性傳播途徑感染占68.2%（34 245/50241），靜脈吸毒感染占25.2%（12 670/50241），母嬰傳播占0.1%（45/ 50241），不詳占6.5%（3281/50241)。

2.2 歷年新增治療人數(shù)和治療覆蓋率完成情況

2004年全省治療人數(shù)不到200例，2005年新增人數(shù)近1000例，2010年接近5000例，2012年及以后超過10 000例（圖1）。治療人數(shù)上升的同時，CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜350個/mm3的感染者和AIDS期患者的治療覆蓋率也在不斷提高，從2010、2011、2012年的70%、76%、84%上升到2013年的85.7%。

圖1 云南省抗病毒治療患者年新增人數(shù)Figure 1 Annual new enrollment of ART patients in Yunnan Province

2.3 抗病毒治療隊列保持情況在50 241例進行過抗病毒治療的患者中，截至2013年12月底仍然繼續(xù)治療的占82.3%（41 345/50241），失訪占5.8%（2896/50241），死亡占6.9%（3476/50241），停藥占4.2%（2123/50241），轉(zhuǎn)診出云南省繼續(xù)治療占0.8%（401/50241）。在停藥的2123例中，停藥原因為依從性困難占51.7%（1097/2123），藥物不良反應(yīng)為15.8%（336/2123），其他不明原因占31.5%（668/ 2123）。

2.3.1 不同感染途徑患者隊列保持情況靜脈吸毒組失訪、死亡和停藥的發(fā)生率依次為8.9%、12.7%和6.9%，明顯高于性傳播組的4.7%、4.7%和3.2%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 不同感染途徑患者隊列保持情況Table 1 ART outcomes among HIV patients infected by different routes

表2 不同基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)患者隊列保持情況Table 2 ART outcomes among patientsw ith different baseline CD4+T lym phocyte counts

2.3.2 啟動抗病毒治療時不同基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)患者隊列保持情況

2.3.2.1 患者病死率啟動抗病毒治療時患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)以＜350個/mm3的為主，占82.6%（41 492/50241），≥350個/mm3的占15.7%（7893/ 50241）。CD4+T淋細胞計數(shù)0～個/mm3組（0～組）、50～組、200～組、350～組的病死率依次為17.6%、9.3%、4.3%和1.2%，4組病死率比較，0～組＞50～組＞200～組＞350～組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3.2.2 患者在治療1年的隊列中保持治療的情況對于治療滿1年的隊列，對在2013年8月31日前入組的45 147例，在治療第365 d已處于終止治療狀態(tài)的情況，對基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜350個/mm3的患者與≥350個/mm3患者的終止率進行比較，分別為10.9%和10.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.287，P=0.070）。見表3。

表3 不同基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)患者在治療1年的隊列中終止治療情況Table 3 Quitting ART after one-year treatment in patientsw ith different baseline CD4+T lym phocyte counts

2.3.3 不同治療時間段患者治療保持情況進行抗病毒治療的患者中，治療4年以上的占21.5%，治療3～4年的占8.6%，治療2～3年的占12.6%，治療1～2年的占20.6%，治療1年以內(nèi)的占36.7%。治療0～年、1～年、2～年、3～年和4～組這5組失訪率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著療程的延長，失訪率呈下降趨勢，但2～年與3～年組失訪率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。5組病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著療程的延長，病死率呈下降趨勢，但1～年、2～年和3～年組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。5組停藥率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著療程的延長，病死率呈下降趨勢，但2～年與3～年組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.4 病毒抑制情況截至2013年12月底，累計進行過抗病毒治療的50 241例中，至少進行過1次病毒載量（viral load,VL）檢測的有33 944例（67.56%），這些患者的最近1次VL結(jié)果中，＜50 copies/ml（檢測不到水平）的比例達82.9%。治療0～年、1～年、2～年、3～年和4～年組5個治療時間段病毒抑制（VL＜50 copies/ml）率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著療程的增加，病毒抑制率也增加，但1～年與2～年組病毒抑制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表4 不同治療時間段內(nèi)患者隊列保持的情況Table 4 ART outcomes among patients keeping ART for different treatment periods

表5 不同治療時間患者VL變化情況Table 5 VL changes among patients keeping ART for different treatment periods

2.5 耐藥患者隊列保持情況截至2013年12月底，云南省共進行耐藥檢測4921例次（3700例），其中檢測結(jié)果陽性1928例次（1572例），占39.2%（31.9%）；擴增失敗1070例次（1000例），占21.7%（27.0%）；檢測結(jié)果陰性1923例次（1128例），占39%（30.5%）。

2.6 抗病毒治療患者的全因病死率變化抗病毒治療患者的全因病死率計算采用當(dāng)年各種原因死亡人數(shù)作為分子，分母是年初在治人數(shù)以及當(dāng)年新入組人數(shù)，云南省患者的全死因病死率逐年下降，近年來保持在2%左右。見表6。

表6 歷年抗病毒治療患者全因病死率Table 6 Annual all-causemortality of patients receiving ART from 2005 to 2013

3 討論

抗病毒治療的目標是降低HIV/AIDS患者的發(fā)病率和病死率，并通過有效的抗病毒治療減少HIV的傳播[4]。云南省10年來采取了一系列措施，促進抗病毒治療目標的實現(xiàn)，但是還面臨許多困難和挑戰(zhàn)。

3.1 取得的成績截至2013年，云南省報告的存活HIV/AIDS人數(shù)和已經(jīng)治療的患者數(shù)均居全國首位，均占全國的18%左右[5]。云南省經(jīng)過10年的努力，抗病毒治療的覆蓋面在繼續(xù)擴大，2013年接受抗病毒治療半年以上患者的VL檢測率達到90%以上[5]，病毒抑制率達到了82.9%，耐藥率低于5%。病死率在不斷下降，同時，符合治療條件者病死率（包括治療和未治療）也在下降，2010、2011和2012年平均水平是8.2%，6.4%和5.7%，均低于全國的平均水平（10.0%、9.2%和8.1%）[6]。

3.2 采取措施，促進抗病毒治療的規(guī)范進行

3.2.1 職責(zé)分工明確醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心和婦幼保健醫(yī)院有各自明確的職責(zé)和分工，治療工作由醫(yī)院負責(zé)完成，云南省AIDS關(guān)愛中心是全省治療的牽頭單位[7]，在全省逐漸形成了省、州（市）、縣（市、區(qū)）-鄉(xiāng)-村5級AIDS治療網(wǎng)絡(luò)[1]。

3.2.2 培養(yǎng)和建立強有力的治療團隊醫(yī)生必須接受2個月的規(guī)范專業(yè)培訓(xùn)，獲得抗病毒治療合格證后，方能從事AIDS抗病毒治療工作。同時每年舉辦各種形式的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)班，不斷提升醫(yī)生們的能力和知識更新。

3.2.3 定期督導(dǎo)和總結(jié)規(guī)范治療是抗病毒治療取得成效的重要環(huán)節(jié)，按照國家抗病毒治療手冊[4]，患者在0.5、1、2、3個月、以后每3個月進行醫(yī)療隨訪，即第1年至少進行7次、1年后每年至少做4次隨訪。隨訪過程包括醫(yī)生對患者進行上一階段治療效果和藥物反應(yīng)的評估和下一階段的醫(yī)療決策，根據(jù)不同的治療時間段進行CD4+T淋巴細胞計數(shù)、VL、肝腎功能、血脂、血糖等多項反映患者治療效果和藥物不良反應(yīng)的實驗室檢測以及影像學(xué)檢查。如果患者治療6個月以上的VL＞1000 copies/ml，進行耐藥檢測，為更換二線治療提供依據(jù)。每次的隨訪情況都錄入《艾滋病綜合防治系統(tǒng)-抗病毒治療管理》數(shù)據(jù)庫。

每年由云南省AIDS關(guān)愛中心定期組織專家和管理人員定期進行抗病毒治療的督導(dǎo)，每次督導(dǎo)前先對全省治療情況進行統(tǒng)計分析，制定出解決問題的辦法和督導(dǎo)的流程。督導(dǎo)結(jié)束后，匯總、討論和分析，為存在的問題找出解決辦法。

3.3 面臨的問題和初步考慮

3.3.1 覆蓋率繼續(xù)提高難度大經(jīng)過多年的努力，云南省AIDS抗病毒治療覆蓋率逐年上升，2013年終于超過了國家85%的要求。對于既往發(fā)現(xiàn)的還未治療的HIV/AIDS患者非常難以動員治療，第一部分是靜脈吸毒人員，缺乏治療意愿；第二部分是外出務(wù)工人員，在當(dāng)?shù)氐貌坏街委?；第三部分由于個人、家庭、社會諸多原因拒絕治療。人員流動尤其是經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)人員外出務(wù)工是我國相當(dāng)長一段時間內(nèi)的現(xiàn)狀，患者在異地不易得到免費治療。國家層面要進行改革，把抗病毒治療納入現(xiàn)有的基本醫(yī)療保障體系[8]。

3.3.2 治療隊列中保持治療的問題云南省抗病毒治療1年（365 d）的隊列中終止治療率為10.6%，比發(fā)達國家5%的比例要高[9]，低于烏干達的16%[10]。

3.3.2.1 治療第1年患者保持治療差的問題治療第1年患者的死亡、失訪及停藥率最高。病死率高提示早發(fā)現(xiàn)不夠，入組治療時CD4+T淋巴細胞計數(shù)低，導(dǎo)致各種機會性感染乃至死亡的發(fā)生。失訪率和停藥率高提示在治療的初始階段要重視患者的教育和病情的觀察，分層次、分類別進行依從性教育，同時也提示技術(shù)支持部門加強醫(yī)務(wù)人員對新患者咨詢和隨訪的內(nèi)容及技巧方面培訓(xùn)，引導(dǎo)基層重視治療第1年隊列的結(jié)局指標。

3.3.2.2 吸毒人員的問題云南省2013年新發(fā)現(xiàn)

的感染者約10 000例，感染途徑為注射毒品的占11%[5]。在已經(jīng)接受抗病毒治療的此類患者中（占25.2%），失訪、停藥和病死率顯著高于性途徑感染者，如何有效地提高此部分人員的治療效果，涉及到專門的依從性教育，社會其他部門的通力合作是云南省醫(yī)務(wù)人員面臨最困難的問題。同時，吸毒人員中合并丙型肝炎的比例高，但丙型肝炎治療費用高，吸毒人員中多數(shù)沒有經(jīng)濟能力自費接受長效干擾素的治療，只能任其發(fā)展。

3.3.2.3 治療基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3患者的潛在問題2010年以前我國治療基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3的患者終止治療的可能性是＜50個/mm3的患者的1.6倍[11]。本研究表明，治療1年的隊列中，治療基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3的患者終止治療（包括失訪、死亡和停藥）的比例與＜350個/mm3的患者分別為10.9%和10.1%。云南省從2011年下半年擴大抗病毒治療[8]，截至2013年底CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3患者占總治療人數(shù)的15.7%，以后將有越來越多的高CD4+T淋巴細胞計數(shù)感染者加入到抗病毒隊列中。醫(yī)務(wù)人員對于此部分患者的治療經(jīng)驗不夠；患者自身由于沒有發(fā)病癥狀，即使是輕微的藥物不良反應(yīng)或者交通不便等因素都會導(dǎo)致依從性不夠好或者治療中斷。提示我們要關(guān)注基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥350個/mm3的治療人員的管理和教育。

3.3.3 治療患者的死亡問題云南省累計抗病毒治療患者中病死率為6.9%，死亡原因包括與AIDS相關(guān)和與AIDS無關(guān)的因素，目前有30%的患者死亡原因不清楚，部分患者不是在抗病毒治療醫(yī)院死亡，醫(yī)務(wù)人員得到患者死亡信息的時間距患者死亡時間已經(jīng)幾個月。云南省將加強“死亡原因解剖”知識和技能的培訓(xùn)。

3.3.4 醫(yī)務(wù)人員不足及職業(yè)倦怠問題云南省治療者超過50 000例，醫(yī)務(wù)人員的增加遠遠不能滿足患者增加的需求，加上社會歧視等問題的存在，醫(yī)務(wù)人員心理壓力逐漸增加，出現(xiàn)不同程度的職業(yè)倦怠。

3.3.5 終止治療患者的再次入組治療云南省累計停藥和失訪的患者有5310例，如何處理這一人群的再次治療也是一個挑戰(zhàn)。首先這一人群就是因為依從性不好等原因才終止治療，再次治療如何進行依從性的教育，如何啟發(fā)患者治療的意愿，如何加強有效的隨訪都是須要認真考慮和對待的。另外絕大多數(shù)終止治療前服用了奈韋拉平或者依非韋倫，終止治療后有一部分患者會發(fā)生非核苷類藥物的耐藥，對于重啟治療前是否應(yīng)該進行耐藥檢測以及檢測費用的保障是急需解決的問題。

2014年聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出控制AIDS的明確目標[12]：為達到2030年終結(jié)AIDS的目標，2020年前90%的HIV攜帶者得到確診并告知；已經(jīng)確診的感染者有90%得到抗病毒治療；90%的接受治療者中，VL被控制到檢測不到的水平。云南省要達到這個目標將面臨更大的挑戰(zhàn)。

[1]樊移山，周曾全，王玉，等.云南省艾滋病抗病毒治療工作現(xiàn)狀［J］.中國艾滋病性病，2009，15(6):627-628.

[2]編寫組.國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［M］.1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.

[3]編寫組.國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.

[4]編寫組.國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2012.

[5]中國疾控預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心.全年艾滋病/性病/丙肝綜合防治數(shù)據(jù)信息年報［C］.北京：中國疾控預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心，2013:78.

[6]中國疾控預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心.2014年艾滋病/性病/丙肝綜合防治年會［C］.北京：中國疾控預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心，2014.

[7]云南省防治艾滋病辦公室.云南省防治艾滋病工作委員會辦公室關(guān)于確定云南省艾滋病治療工作職責(zé)的通知（云防艾辦發(fā)［2004］19號）［R］.昆明：云南省防治艾滋病辦公室，2004年12月.

[8]勞云飛，李惠琴，陳慶玲，等.云南省開展擴大艾滋病抗病毒治療的探索實踐［J］.分子影像學(xué)，2014，37(2):108110.

[9]Braitstein P,Brinkhof M W,D abis F,et al.Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy:comparison between low-income and high-income countries［J］.Lancet, 2006,367(9513):817-824.

[10]Geng E H,Bangsberg D R,Musingu z i N,et al.U nderstanding reasons for and outcomes of patients lost to follow-up in antiretroviral therapy programs in Africa through a sampling-based approach［J］.JAc q uir I mmune D efic Syndr,2010,53(3):405-411.

[11]Z hu H,Napravnik S,Eron J,etal.Attrition among human immunodeficiency virus(HIV)-infected patients initiating antiretroviral therapy in C hina,2003-2010［J］.PLoS O ne,2012,7(6):e39414.

[12]U NA ID S.Ambitious treatment targets:writing the final chapter of the A ID S epidemic［EB/O L］.［2014-11-12］.http://www.unaids.org /sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf.

（2014-09-26收稿 2014-11-10修回）

（責(zé)任編委 趙敏 本文編輯 張云輝）

Analysis of 10-year outcomes of free antiretroviral therapy for HIV/AIDS adults and adolescents in Yunnan Province

LAO Yun-fei,LOU Jin-cheng,DONG Xing-qi,LIHui-qin,WANG Yu, CHENG Qing-ling,XIE Rong-hui,AN Jing,LEIJun-kang,ZHOU Zeng-quan*
AIDSClinical Management Office,Yunnan Provincial Hospital of Infectious Diseases,Yunnan AIDSCare Center,Kunming 650301,China
*Corresponding author,E-mail:ynzzq@263.net

Objective To retrospectively analyze the 10-yearoutcomesof free antiretroviral therapy(ART)forHIV/AIDSadults and adolescents in Yunnan Province and to discuss the achievements and challenges.Method Statistical analysiswasmade by using the data from AIDSControland Prevention System:Managementof Antiretroviral Therapy.Results The number and coverage of people receiving free ART increasedmarkedly since 2004;by the end of 2013,82.3%of the cumulative 50 241 patients had been continuing the treatment;the ratesof loss-to-follow-up,drugwithdrawal andmortality in injecting drug userswere significantly higher than those in patients infected by sexual transmission;the patientswith lowerbaseline CD4+T lymphocyte counthad highermortality;in the 1-year ART cohort,the treatment termination rate of patientswith baseline CD4+T lymphocyte count＜350/mm3was lower than thatof patients with CD4+T lymphocyte count≥350/mm3;during the firstyear after starting ART,the rates of the loss-to-follow-up,drugwithdrawal andmortality were higher than those in the later treatment duration;the undetectable rate of HIV was 82.9%in patients receivingmore than 6months of treatment;the resistance ratewas less than 5%;the annualmortality rate reduced to below 2%.Conclusion Yunnan Province hasmademuch progress in ART for AIDS patients,but there are challenges to be tackled in making strategies for enlarging the coverage of treatment.

HIV;acquired immunodeficiency syndrome;antiretroviral therapy;lymphocyte count;viral load

R512.91

A

1007-8134(2014)06-0342-05

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX100010003）

650301昆明，云南省傳染病?？漆t(yī)院/艾滋病關(guān)愛中心艾滋病臨床管理辦公室（勞云飛、樓金成、董興齊、李惠琴、王玉、陳慶玲、謝榮惠、安靚、雷雋亢、周曾全）（勞云飛和樓金成為并列第一作者）

周曾全，E-mail:ynzzq@263.net