黎春輝 吳紅莉

（湖南省岳陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，湖南岳陽(yáng) 414000）

時(shí)間差攻擊療法治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌感染療效觀察

黎春輝 吳紅莉

（湖南省岳陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，湖南岳陽(yáng) 414000）

目的：探討時(shí)間差療法治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌感染的療效。方法：將有多重耐藥銅綠假單胞菌感染的病例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)、對(duì)照兩組，實(shí)驗(yàn)組采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時(shí)間差攻擊療法，對(duì)照組采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦同時(shí)聯(lián)合療法。結(jié)果：治療14 d后，實(shí)驗(yàn)組的有效率為85.71%，對(duì)照組為65.12%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，有顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)論：時(shí)間差攻擊療法療效好，為多重耐藥銅綠假單胞菌感染提供了一種新的治療方法。

時(shí)間差攻擊療法；多重耐藥；銅綠假單胞菌；下呼吸道感染；磷霉素；頭孢哌酮-舒巴坦

日本學(xué)者長(zhǎng)谷川等根據(jù)細(xì)菌的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床實(shí)際的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間，對(duì)抗菌作用有重要的影響，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯(lián)用藥物的峰濃度間隔1 h，效果最好，因而首先提出“時(shí)間差攻擊療法”[1]。即先給磷霉素，應(yīng)用1 h后再聯(lián)用其他抗菌藥物，對(duì)細(xì)菌殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間也最長(zhǎng)，為抗耐藥菌引起的重癥感染增添了一個(gè)新的治療手段。近年國(guó)外報(bào)道磷霉素對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性[2-3]，本研究在治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌（multidrug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）感染時(shí)采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時(shí)間差攻擊療法取得了比同時(shí)聯(lián)合療法更好的療效，值得推廣。

1 資料與方法

1.1 一般資料

85例病例來(lái)自我院2012年1月-2013年12月的住院患者，感染部位為下呼吸道，所有患者均經(jīng)連續(xù)2次以上痰培養(yǎng)或1次以上血培養(yǎng)為銅綠假單胞菌（PA）且經(jīng)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)確認(rèn)為院內(nèi)感染的MDR-PA。其中支氣管擴(kuò)張并感染17例，慢性阻塞性肺疾病并感染25例，吸入性肺炎21例、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎14例、肺癌并感染8例。將85例患者隨機(jī)分成2組。實(shí)驗(yàn)組42例，男21例，女21例；平均年齡（48.5±9.1）歲。其中支氣管擴(kuò)張并感染8例，慢性阻塞性肺疾病并感染13例，吸入性肺炎10例、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎8例、肺癌并感染3例。對(duì)照組43例，男22例，女21例；平均年齡（50.4±8.5）歲。其中支氣管擴(kuò)張并感染9例，慢性阻塞性肺疾病并感染12例，吸入性肺炎11例、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎6例、肺癌并感染5例。兩組性別、年齡、病種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組采用時(shí)間差攻擊療法，先用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL靜脈滴注，完畢后1 h，給予頭孢哌酮-舒巴坦（2∶1）3 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注；8 h后重復(fù)1次。對(duì)照組采用同時(shí)聯(lián)合療法，用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL靜脈滴注完畢后立即給予頭孢哌酮-舒巴坦4 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注；每8 h重復(fù)1次。兩組療程均為14 d，其余檢查治療相同，且肝腎功能正常。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[4]

治療期間密切觀察患者臨床癥狀和體征，治療前后進(jìn)行病原學(xué)檢查，肺部CT/胸片，炎性指標(biāo)（如血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白等）檢查。分4級(jí)評(píng)定療效，痊愈：細(xì)菌完全清除，臨床癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)和影像學(xué)檢查正常；顯效：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查有較大的改善，用藥期間細(xì)菌培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查有所改善；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善。痊愈、顯效和好轉(zhuǎn)總稱為臨床有效，無(wú)效為臨床失敗。按療程14 d后，評(píng)估2組臨床療效及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組痊愈率、顯效率、好轉(zhuǎn)率、無(wú)效率、總有效率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。表明同時(shí)用藥聯(lián)合療法和時(shí)間差攻擊療法相比，時(shí)間差攻擊療法效果較好。

表1 不同方案治療的療效比較（例，%）

不良反應(yīng)均表現(xiàn)為血小板減少，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表2 不同方案治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時(shí)間差療法治療下呼吸道MDR-PA感染，療效明顯優(yōu)于同時(shí)聯(lián)合療法，為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法。

PA屬非發(fā)酵革蘭陰性無(wú)芽胞桿菌。它是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最易發(fā)生的部位，由MDR-PA引起的下呼吸道感染具有病死率高、治療困難等特點(diǎn)。近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，MDR-PA感染日益增多，為臨床抗感染治療帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。

2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示[5]，PA對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦的敏感度為62.5%，相對(duì)于PA對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、美洛培南的敏感度68.4%、66.6%、67.7%，各組敏感度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。磷霉素對(duì)PA敏感度為53.6%，單用磷霉素治療PA感染效果不理想，必須聯(lián)合其他敏感的抗PA抗菌藥物才能達(dá)到較好的療效。

對(duì)MDR-PA肺炎治療國(guó)內(nèi)外指南（無(wú)論2007年的美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)還是2005年的美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南）均推薦2類抗PA抗菌藥物聯(lián)合用藥，療程通常為2周。臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率[6]。

因此針對(duì)PA多重耐藥機(jī)制，采用具有分子量小，滲透性強(qiáng)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，滅活酶對(duì)其作用甚微并具有抗炎、抗過(guò)敏和免疫增強(qiáng)作用及“抗菌增效作用”的磷霉素破壞PA細(xì)胞壁[7]，以有利于頭孢哌酮-舒巴坦進(jìn)入體內(nèi)靶位及增加頭孢哌酮-舒巴坦進(jìn)入細(xì)菌的濃度，且磷霉素還具有非致死性損傷細(xì)菌的作用，從而導(dǎo)致抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合，并使得細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。磷霉素通過(guò)抑制PA生物被膜的形成以及破壞其細(xì)胞壁，聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦時(shí)間差療法為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法[8-9]。

實(shí)驗(yàn)組將磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合用于下呼吸道MDR-PA感染治療時(shí)，恪守“時(shí)間差攻擊療法”，在磷霉素應(yīng)用1 h后給予頭孢哌酮-舒巴坦，此時(shí)殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)（PAE）也最長(zhǎng)[6]，在臨床療效上明顯優(yōu)于對(duì)照組的同時(shí)聯(lián)合療法。聯(lián)合用藥在臨床執(zhí)行中并非嚴(yán)格執(zhí)行時(shí)間差攻擊療法，未控制磷霉素應(yīng)用結(jié)束后間斷l(xiāng) h再行接輸?shù)?組藥，實(shí)際上是實(shí)施了一般的聯(lián)合用藥，雖取得一定療效，但未達(dá)到時(shí)間差攻擊療法的最大療效。

國(guó)外尤其是日本一直很注意探索磷霉素聯(lián)合療法，設(shè)計(jì)了多種應(yīng)用方案，并在治療難控制的危重感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和MDR-PA等感染方面取得了很大成績(jī)。報(bào)道的療法分為兩類，即同時(shí)用藥聯(lián)合療法和時(shí)間差攻擊療法，以時(shí)間差攻擊療法效果較好。時(shí)間差攻擊療法的試驗(yàn)研究揭示：聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間對(duì)抗菌作用有重要影響。

國(guó)內(nèi)有關(guān)時(shí)間差攻擊療法的文獻(xiàn)報(bào)道較少，提示該療法理念有待在臨床一線醫(yī)務(wù)人員中應(yīng)用。特別是MDR-PA感染日益增多、臨床治療困難、抗生素選擇性壓力越來(lái)越大，為提高療效、延緩細(xì)菌耐藥、降低病死率，磷霉素聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦時(shí)間差療法為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法，值得臨床推廣。

[1]長(zhǎng)谷川欲美.MRSA感染癥に對(duì)するfosfomycinとf(wàn)lomoxefの并用投與法の檢討invitro實(shí)驗(yàn)における投與順序および投與量について[J].Chemothperapy（Tokyo），1991，39：771.

[2]Maraki S，Samonis G，Rafailidis PI，et al．Susceptibility of urinarytract bacteria to fosfomycin[J].Antimicrob AgentsChemother，2009，53（10）：4508-4510．

[3]Butcu M，Akcay SS，Inan AS，et al．In vitro susceptibility fenterococci strains isolated from urine samples to fosfomycin and other Infect antibiotics[J].J chemother，2011，17（4）：575-578.

[4]中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部．臨床疾病治愈診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[S].2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：47.

[5]汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2012年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（5）：7-16.

[6]Park SY，Park HJ，Moon SM，et al．Impact of adequate empirical combination therapy on mortality from bacteremic Pseudomonas aeruginosa pneumonia[J].BMC Infect Dis，2012，12：308.

[7]黃祥，王健民，李勇.磷霉素的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)特性與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（2）：63-65.

[8]杜正隆，龐曉軍，韋華.治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床探究[J].中國(guó)藥房，2007，18（23）：46-47.

[9]Falagas ME，Kastoris AC，Karageorgopoulos DE，et al.Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant nonfermenting Gram-negative bacilli：a systematic review of microbiological，animal and clinical studies[J].Int J Antimicrob Agents，2009，34（2）：111.

Curative Effect Observation on Time Difference Attack Therapy in the Treatment of Lower Respiratory Tract Infection Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa

Li Chunhui，Wu Hongli（Chinese Medicine Hospital of Yueyang City in Hunan Province，Hunan Yueyang 414000，China）

Objective：To evaluate the curative effect of time difference attack therapy in the treatment of lower respiratory tract infection caused by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa.Methods:To divide the patients infected by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa into experimental group and control group randomly.The experimental group took fosfomycin and cefoperazone sulbactam at different time,and control group took the same drugs at the same time.Results:Fourteen days later,the clinical effective incidence of experimental group was 85.71%,while the incidence of control group was 65.21%.By χ2test,the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion:Time difference attack therapy showed a better effect and presented as a new method for the treatment of multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa infection.

Time Difference Attack Therapy；Multiple Drug Resistance；Pseudomonas Aeruginosa；Lower Respiratory Tract Infection；Fosfomycin；Cefoperazone Sulbactam

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.06.003

2014-04-24）

黎春輝，男，副主任藥師。研究方向：抗感染藥物臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：1970592775@qq.com