張長青/編譯

● 研究人員目前越發(fā)地感到，他們先前可能低估了腫瘤最古老且被人們認(rèn)知的復(fù)雜性——腫瘤的異質(zhì)性——這可能有助于解釋標(biāo)靶治療為何會(huì)有成功，也有失敗的案例發(fā)生。

腫瘤的異質(zhì)性

研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤通常會(huì)表現(xiàn)出新的復(fù)雜性的狡猾特征，正如他們不斷找到解決這類問題的新方法一樣。最近，研究人員發(fā)明了新一代的“標(biāo)靶治療”方法，旨在向癌細(xì)胞內(nèi)特定缺陷分子施以靶向，同不甚精準(zhǔn)的傳統(tǒng)藥物化療法相比，新一代標(biāo)靶療法更顯效力且毒性小。然而，研究人員目前越發(fā)地感到，他們先前可能低估了腫瘤最古老且被人們認(rèn)知的復(fù)雜性——腫瘤的異質(zhì)性——這可能有助于解釋標(biāo)靶治療為何會(huì)有成功，也有失敗案例的發(fā)生。對(duì)此，研究人員稱，在今后的研究策略上尚需擴(kuò)展更廣泛的復(fù)查工作。

盡管乳腺癌、肺癌、結(jié)腸-直腸癌和前列腺癌的發(fā)病率較普遍，但實(shí)際上，腫瘤在任何人體器官中都有可能生長。研究人員很早就知道處在這些宏觀特征下存在著兩種類型的微觀異質(zhì)性：患間異質(zhì)性(如不同類型的乳腺癌)和單獨(dú)個(gè)體癌癥的患內(nèi)異質(zhì)性，包括原發(fā)性腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性；原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間，以及轉(zhuǎn)移性腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。通過所謂的“標(biāo)靶療法”，我們既有過成功的喜悅，也有過失敗的教訓(xùn)。對(duì)此，我們?cè)桨l(fā)地意識(shí)到，在關(guān)注單獨(dú)個(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性這個(gè)老問題上，我們有了緊迫感：能否通過攻擊數(shù)量有限的分子靶點(diǎn)達(dá)到治療復(fù)雜腫瘤的目的 (打通路徑)，單獨(dú)個(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性會(huì)否對(duì)此方法產(chǎn)生嚴(yán)重限制作用？

按現(xiàn)行理論顯示，當(dāng)單個(gè)細(xì)胞的一組基因突變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失控分裂，且通常會(huì)擴(kuò)散到身體的其他部位。癌細(xì)胞隨后逐漸“演化”，會(huì)對(duì)選擇性壓力產(chǎn)生應(yīng)答，包括受腫瘤微環(huán)境多樣性的影響，甚至來自治療的影響?；純?nèi)異質(zhì)性會(huì)在腫瘤細(xì)胞以不同方式演化中得以發(fā)生。

患內(nèi)異質(zhì)性呈現(xiàn)有樹干與分枝的結(jié)構(gòu)特征，樹干代表了原始惡性腫瘤細(xì)胞類型，分枝則代表著演化中的亞種群，會(huì)隨基因突變、基因表達(dá)譜、蛋白質(zhì)表達(dá)譜，或腫瘤微環(huán)境場(chǎng)景的變化而改變。伴隨著樹干的深入演變，原始腫瘤的差異性會(huì)越變?cè)酱?。分枝結(jié)構(gòu)的范圍和復(fù)雜性則體現(xiàn)在個(gè)體病人的異質(zhì)性上。

抑制驅(qū)動(dòng)突變

標(biāo)靶療法的希望在于，一個(gè)復(fù)雜腫瘤內(nèi)的所有細(xì)胞將取決于樹干中特定基因突變的演變，不論腫瘤如何演變，在所有分枝中的那些突變程度至關(guān)重要。這即是所謂的 “驅(qū)動(dòng)”突變。抑制掉任何一個(gè)驅(qū)動(dòng)都能阻止腫瘤的生長。樹干可能會(huì)因病人而異，但下游分枝變化并不重要。

從分子生物學(xué)演化進(jìn)程中，我們對(duì)這些樹干的理解有所深入，并了解到它們?cè)诨颊唛g是如何變化的。乳腺癌患者現(xiàn)在至少可以被分成10個(gè)亞群。標(biāo)靶治療能顯著提高Her2陽性和雌激素受體陽性乳腺癌的治療效果。特別引人注目的是，伊馬替尼藥物能對(duì)白血病和胃腸道間質(zhì)腫瘤起到持久的緩解作用。

不幸的是，在這些成功案例中也有例外。大多數(shù)標(biāo)靶療法在投入了高成本費(fèi)用后，收獲的卻只是短暫的效果。維羅非尼，一種激酶強(qiáng)抑制劑，是專門以癌細(xì)胞中的BRAFV600突變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)而研制的，盡管能延長患者的生命長達(dá)數(shù)月，但每位患者的年臨床花銷卻高達(dá)10萬～30萬美元。這又將我們帶回到了那些分枝理念上。通過選擇壓力治療，“過客”突變會(huì)否演變成驅(qū)動(dòng)突變？耐藥變異會(huì)限制治療效果嗎？或許可以阻止向受體綁定治療，激活替代的旁路通道，要么上調(diào)受體的下游通道?

概括來說，如果患內(nèi)異質(zhì)性在單獨(dú)靶向治療中產(chǎn)生的是短期應(yīng)答，這是否意味著我們并未真正把握住疾患控制，而是要更多地做好二次、或三次標(biāo)靶治療?

就在眾說紛紜、莫衷一是之際，最新的試驗(yàn)則令人深思。腫瘤測(cè)序采樣顯示，在分枝上出現(xiàn)了令人驚訝的遺傳、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組多樣性的現(xiàn)象，進(jìn)而讓人有些不知所措，究竟哪些是驅(qū)動(dòng)突變細(xì)胞，哪些又在履行促癌功能呢，或支持治療性抗拒，包括新的單細(xì)胞分析技術(shù)也顯示有類似的結(jié)果。這兩種技術(shù)均顯示，在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位之間，以及原發(fā)腫瘤中存在著顯著的異質(zhì)性。

“液體組織活檢”

對(duì)于基礎(chǔ)科學(xué)、臨床實(shí)踐與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)而言，將會(huì)帶來一個(gè)銜接問題，因此需要做更多的基礎(chǔ)性研究。因?yàn)槲覀儗?duì)個(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)還很有限。另一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)問題是癌癥干細(xì)胞假說的相關(guān)性，該理論認(rèn)為，對(duì)關(guān)鍵腫瘤子集起始細(xì)胞實(shí)施特定的靶向治療是解決持續(xù)應(yīng)答的關(guān)鍵。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略也必須進(jìn)行反思。盡管有不盡如人意的地方，但我們或許更應(yīng)關(guān)注向腫瘤供料血管的靶向，而非異質(zhì)性的腫瘤。當(dāng)接觸到異構(gòu)抗原信號(hào)后，有些免疫療法會(huì)更有效果；增加或調(diào)整病人的免疫應(yīng)答會(huì)否有助于克服異質(zhì)性，我們尚須做更深入的探究，尤其是靶向治療的生物學(xué)特征。針對(duì)Her2陽性乳腺癌的曲妥單抗用藥問題，在與化療一并使用后，發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)腫瘤產(chǎn)生顯著緩解作用，即使腫瘤呈現(xiàn)高度多樣性表現(xiàn)也是如此。

除Her2陽性細(xì)胞外，化療是否能對(duì)所有腫瘤細(xì)胞都有效，還是有其他一些生物過程在起作用，或是標(biāo)靶治療通常需要與傳統(tǒng)的化療相結(jié)合呢？目前，人們開始對(duì)所謂的“液體活檢”的興趣與日俱增，即監(jiān)測(cè)血液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和游離腫瘤DNA。盡管現(xiàn)行技術(shù)在不斷地進(jìn)步，但異質(zhì)性的復(fù)雜程度仍需做進(jìn)一步的探究。

再有就是臨床意義。也許與標(biāo)靶療法結(jié)合可以克服異質(zhì)性。然而，任何藥物都有可能出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，因此，毒副反應(yīng)可能會(huì)限制這種方法的延展，另外成本考量也是一個(gè)方面。從原發(fā)性腫瘤上采取一次性活組織檢查是否就能完成有效診斷？或者我們還要做多個(gè)病理切片，包括轉(zhuǎn)移部位？利用成像或其他診斷技術(shù)可否揭示出異質(zhì)性的特征？

上述一些問題的討論皆因?qū)€(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性的關(guān)注而引發(fā)。今年秋天，斯坦福大學(xué)癌癥研究中心將召開一個(gè)國際研討會(huì)，內(nèi)容涉及個(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性及其相關(guān)議題。由于還存在著某些不確定性因素，一些主要的癌癥研究和治療中心應(yīng)提供足夠的評(píng)估數(shù)據(jù)，用以評(píng)估個(gè)體患內(nèi)異質(zhì)性的優(yōu)先研究領(lǐng)域、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和為病人提供選擇治療所產(chǎn)生的影響。