姜 莉,馬 強,敖強國

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部腎臟病科,北京 100853)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(meticillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)是高齡患者院內(nèi)感染的重要病原菌之一。利奈唑胺(linezolid)作為一種新型唑烷酮類抗生素,對革蘭陽性球菌具有很強的抑制作用,目前被廣泛應(yīng)用于治療MRSA感染[1]。既往研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺治療過程中血小板(platelet,PLT)和紅細胞(red blood cell,RBC)受到影響,因此,高齡人群應(yīng)用利奈唑胺治療的安全性仍存在爭議[2]。本研究旨在觀察高齡患者應(yīng)用利奈唑胺治療后血液生理指標的變化,評估治療的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2012年4月至2013年3月在解放軍總醫(yī)院住院治療高齡肺炎患者46例,均為男性,年齡83～95(88.91±4.85)歲。入選患者均通過深部痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)明確診斷MRSA感染。

1.2 排除標準

治療前PLT＜100×109/L或血紅蛋白(hemoglobin,HB)＜70g/L,或并發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤、應(yīng)用抗凝藥治療、近期有出血傾向的患者。

1.3 方法

所有患者給予靜脈注射利奈唑胺注射液(斯沃,Fresenius Kabi Norge AS,進口藥品注冊證號：H20110312)治療,0.6g,1次/12h,療程10～14d。治療終止條件：PLT≤30×109/L,HB≤50×1012/L或出現(xiàn)嚴重出血傾向。治療前1天及治療終止日取臥位,采取肘靜脈血檢測血常規(guī),包括PLT(100～300)×109/L,RBC(4.3～5.9)×1012/L,白細胞(white blood cell,WBC)(3.5～10.0)×1012/L,HB 137～179g/L,網(wǎng)織紅細胞(reticulocyte,Ret)0.4%～2.1%。比較治療前后各項血液生理指標變化,同時觀察治療期間出血并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS15.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示,采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示,采用χ2檢驗。相關(guān)因素分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血液生理指標比較

治療后與治療前比較,PLT,WBC,HB和Ret均顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05；表1)。

表1 血液生理指標治療前后比較Table 1 Comparison of blood physiological indices before and after treatment(±s )

表1 血液生理指標治療前后比較Table 1 Comparison of blood physiological indices before and after treatment(±s )

PLT:platelet;RBC:red blood cell;WBC:white blood cell;HB:hemoglobin;Ret:reticulocyte.Compared with before treatment,*P＜0.05,**P＜0.01

Index Before treatment After treatment PLT(×109/L)227.304±56.250 142.913±62.065**RBC(×1012/L)3.419±0.502 3.242±0.453 WBC(×1012/L)8.728±2.277 6.944±2.590**HB(g/L)102.478±15.941 95.609±14.210*Ret(%)1.789±0.831 1.124±0.844**

2.2 出血不良反應(yīng)

治療期間共有22例(48%)患者發(fā)生出血。其中,皮膚黏膜出血20例(43%),消化道出血10例(22%),泌尿系出血6例(13%),呼吸道出血5例(11%)。同時出現(xiàn)2個部位出血患者10例(22%),3個部位出血患者4例(9%),≥4個部位出血患者2例(4%)。14例患者因出血并發(fā)癥提前終止治療,1例患者因大出血死亡。

2.3 出血相關(guān)因素分析

為明確影響出血的相關(guān)因素,進行Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),治療前PLT、用藥天數(shù)、年齡與出血呈正相關(guān)；其他指標與出血無明顯相關(guān)性(表2)。以出血為因變量,治療前PLT、年齡、用藥天數(shù)等為自變量,行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),治療前PLT、用藥天數(shù)和年齡是出血的獨立危險因素(表3)。

表2 出血發(fā)生的相關(guān)因素Table 2 Spearman correlation analysis for hemorrhage

表3 出血相關(guān)因素的回歸分析Table 3 Regression analysis of risk factors relative to hemorrhage

3 討 論

本研究觀察了高齡男性MRSA患者使用利奈唑胺注射液后RBC,PLT,Ret等血液生理指標變化以及治療過程中出血并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示,利奈唑胺能顯著降低PLT,HB和Ret水平。在治療過程中,48%的高齡患者存在出血傾向,出血并發(fā)癥的發(fā)生與治療前PLT、用藥天數(shù)、年齡有非常顯著的正相關(guān)關(guān)系。出血應(yīng)成為高齡MRSA患者應(yīng)用利奈唑胺治療最應(yīng)關(guān)注的并發(fā)癥之一。

利奈唑胺的臨床前研究發(fā)現(xiàn),當藥物劑量＞1 000mg/(kg·d)時,利奈唑胺顯示出時間、劑量依賴性可逆骨髓抑制作用。低劑量[10～40mg/(kg·d)]時的血液學(xué)作用主要為對RBC和Ret的作用,對WBC和PLT的影響較輕。Ⅲ期臨床試驗中對其不良反應(yīng)進行了研究,利奈唑胺組與對照組比較：HB降低者占5.4%和4.8%(P＝0.450),PLT降低者占2.4%和1.5%(P＝0.066),均無顯著性差異。但是,Falagas等[5]對利奈唑胺與β-內(nèi)酰胺類和糖肽類治療革蘭陽性菌感染的療效和不良反應(yīng)進行薈萃分析結(jié)果表明,利奈唑胺PLT減少的發(fā)生率遠高于對照組(OR＝11.72,95% CI 3.66～37.57)。本研究發(fā)現(xiàn)在高齡男性患者中,PLT,RBC和Ret受抑制程度更為明顯,考慮與高齡患者骨髓活性降低有關(guān)。Senneville等[6]回顧性地分析了45例長期接受利奈唑胺治療患者的臨床資料,結(jié)果顯示高齡是利奈唑胺致血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的獨立危險因素。已有大量文獻證實利奈唑胺相關(guān)性貧血為鐵粒幼細胞性貧血。然而,利奈唑胺引起PLT抑制的機制還不清楚,推測該不良反應(yīng)的病理過程由免疫介導(dǎo),這種免疫相關(guān)性PLT減少是由于藥物或其代謝產(chǎn)物地結(jié)合于PLT膜上糖蛋白Ⅰb/Ⅸ或Ⅱb/Ⅲa,形成的免疫原性復(fù)合物與抗體Fab段結(jié)合,抗體Fc段與巨噬細胞結(jié)合,被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除,最終導(dǎo)致PLT減少[7]。

利奈唑胺引起的PLT減少癥多見,當PLT明顯降低,同時合并其他疾病,或凝血功能障礙時,可能發(fā)生出血不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn),出血不良反應(yīng)發(fā)生率高達48%,涉及皮膚黏膜、消化道、泌尿系統(tǒng)和呼吸道等多個系統(tǒng)。并且,有1例患者因大出血死亡。為明確出血相關(guān)因素,通過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),治療前PLT、用藥天數(shù)、年齡與出血呈正相關(guān)；多元線性回歸分析提示,治療前PLT、用藥天數(shù)和年齡是出血的獨立危險因素。既往研究也顯示, 高齡患者接受利奈唑胺治療后PLT減少的發(fā)生率顯著增加[8]。這可能與老年患者組織器官退化,藥物代謝速率減慢導(dǎo)致毒性易蓄積有關(guān)。Takahashi等[9]研究發(fā)現(xiàn)用藥時間是利奈唑胺致PLT減少的高危因素；本研究結(jié)論與之基本一致,驗證了利奈唑胺時間、劑量依賴性的骨髓抑制作用。

綜上所述,利奈唑胺應(yīng)用于治療高齡患者MRSA感染時,需警惕血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)以及出血并發(fā)癥。對于高齡患者,治療前建議評估PLT基線水平,限制療程,防止出血不良反應(yīng)發(fā)生。

【參考文獻】

[1]Jiang H,Tang RN,Wang J.Linezolidversusvancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia:meta-analysis of randomised controlled trials[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2013,32(9):1121-1128.

[2]Bi LQ,Zhou J,Huang M,et al.Efficacy of linezolid on gram-positive bacterial infection in elderly patients and the risk factors associated with thrombocytopenia[J].Pak J Med Sci,2013,29(3):837-842.

[3]Zhu DM,Zhang YY,Zhou L,et al.In vitroactivities of linezolid against clinical isolates[J].Chin J Infect Chemother,2008,8(2):81-88.[朱德妹,張嬰元,周 樂,等.利奈唑胺的體外抗菌作用研究[J].中國感染與化療雜志,2008,8(2):81-88.]

[4]Lam S.Linezolid-associated thrombocytopenia[J].Consult Pharm,2012,27(7):504-508.

[5]Falagas ME,Siempos II,Vardakas KZ.Linezolidversusglycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials[J].Lancet Infect Dis,2008,8(1):53-66.

[6]Senneville E,Legout L,Valette M,et al.Risk factors for anaemia in patients on prolonged linezolid therapy for chronic osteomyelitis:a case-control study[J].J Antimicrob Chemother,2004,54(4):798-802.

[7]George JN,Aster RH.Drug-induced thrombocytopenia:pathogenesis,evaluation,and management[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009:153-158.

[8]Liu Y,Yu SY.The efficacy and effects on platelet of linezolid in the treatment of oldest old patients with severe infection[J].Chin J Health Care Med,2010,12(3):198-201.[劉 巖,俞森洋.高齡嚴重感染患者應(yīng)用利奈唑胺的療效及其對血小板的影響[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2010,12(3):198-201.]

[9]Takahashi Y,Takesue Y,Nakajima K,et al.Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy[J].J Infect Chemother,2011,17(3):382-387.