羅紅艷,高永才,曹 麗,鄭亞莉

(寧夏人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,銀川 750001)

慢性阻塞性肺疾病（chornic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見病和多發(fā)病，在疾病進(jìn)展中存在組織器官缺氧[1]。相關(guān)研究已證實缺氧損害腎功能，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）已被廣泛應(yīng)用于評價早期腎功能損害，是腎功能早期損害的良好內(nèi)源性標(biāo)志物[2,3]。而老年COPD患者，隨患病時間延長及長期慢性炎癥反應(yīng)，多存在機(jī)體營養(yǎng)狀況下降，表現(xiàn)為白蛋白（albumin，ALB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）降低[4]。本文通過收集60例COPD患者臨床資料，觀察分析了老年COPD患者患病時間和常見臨床指標(biāo)ALB，TC，Hb與早期腎損傷的相關(guān)性，以全面評估COPD患者早期腎功能損害危險因素，指導(dǎo)臨床治療，預(yù)防腎損傷。

1 對象與方法

1.1 對象

（1）試驗組（COPD組）：依據(jù)COPD的2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，收集于寧夏人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的COPD患者作為研究對象，共計60例。其中男33例，女27例，年齡62～75（65±6）歲。排除各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟病如慢性腎炎、高血壓性腎損害、糖尿病性腎損害、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎及多發(fā)性骨髓瘤等；排除各種原因引起多器官功能衰竭的患者；排除合并血液、骨髓疾病；排除支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺部腫瘤及嚴(yán)重營養(yǎng)不良等疾病。（2）對照組：選擇該院體檢中心的健康體檢者30例，其中男18例，女12例，年齡50～70（63±6）歲。（3）亞組分組（COPD組進(jìn)一步分組）。首先根據(jù)患病時間分為：病程≤10年亞組（38例）和病程＞10年亞組（22例）；另外根據(jù)患者的營養(yǎng)狀況分為：低ALB亞組（ALB＜35g/L）19例，ALB正常亞組（ALB≥35g/L）41例；貧血亞組（男Hb≤12g/L，女Hb≤11g/L）20例，Hb正常亞組（男Hb＞12g/L，女Hb＞11g/L）40例；低TC亞組（TC＜3.5mmol/L，檢測所有90例研究對象晨空腹血清TC平均值為4.71mmol/L，四分位間距為3.88～5.42mmol/L，以3.5mmol/L為分割點(diǎn)）23例， TC正常亞組（TC≥3.5mmol/L）37例。

1.2 方法

收集COPD患者入院后未經(jīng)治療時的晨空腹靜脈血和體檢中心健康體檢人群體檢當(dāng)日晨空腹血，3 000r/min離心10min，留取血清分裝置于-80℃保存待檢，避免反復(fù)凍融。血清CysC采用ELISA方法測定，參照說明書計算好檢測濃度等相關(guān)參數(shù)，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行實驗操作。試劑盒購自武漢華美CUSABIO生物工程有限公司。血清β2-MG、肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、ALB、Hb、TC、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）等均采用全自動生化分析儀進(jìn)行測定。以慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式[6]評估研究對象的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[ml/（min·1.73m2）]。女性，SCr≤62μmmol/L：144×（SCr/62）-0.329×（0.993）年齡；SCr＞62μmmol/L：144×（SCr/62）-0.329×（0.993）年齡。男性，SCr≤80μmol/L：141×（SCr/80）-0.329×（0.993）年齡；SCr＞80μmol/L：141×（SCr/80）-1.209×（0.993）年齡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SSPS19.0軟件處理包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 COPD組與對照組eGFR及血清學(xué)指標(biāo)比較

與對照組比較，COPD組eGFR，ALB，Hb，TC明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），CysC及β2-MG明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而SCr，BUN及WBC，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NE%）均無明顯升高，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

2.2 CysC，β2-MG及eGFR在不同亞組間均值的比較

與病程≤10年亞組比較，病程＞10年亞組中eGFR明顯降低，CysC及β2-MG明顯升高（P＜0.05）；與血清ALB，Hb，TC正常亞組比較，CysC及β2-MG在低ALB亞組、貧血亞組及低TC亞組均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；各亞組間SCr差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表2）。

表1 COPD組與對照組eGFR及血清學(xué)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of eGFR and serum indices between COPD group and control group(±s )

表1 COPD組與對照組eGFR及血清學(xué)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of eGFR and serum indices between COPD group and control group(±s )

COPD:chronic obstructive pulmonary disease;eGFR:estimated glomerular filtration rate;SCr:serum creatinine;BUN:blood urea nitrogen;β2-MG:β2-microglobulin;CysC:cystatin C;Hb:hemoglobin;ALB:albumin;TC:total cholesterol;WBC:white blood cell;NE:neutrophilic granulocyte percentage.Compared with control group,*P＜0.05,**P＜0.01

Index Control group(n＝30)COPD group(n＝60)eGFR[ml/(min·1.73m2)]94.3±16.2 85.9±19.5*SCr(μmmol/L)76.50±21.62 78.10±21.59 BUN(mmol/L)5.56±1.15 5.75±2.46 β2-MG(mg/L)1.48±0.48 2.67±1.15**CysC(μg/L)108.4±35.3 132.7±37.1**Hb(g/L)155.1±14.4 139.8±24.3**ALB(g/L)47.40±3.27 38.10±4.52**TC(mmol/L)5.16±1.05 4.05±0.54**WBC(cells/L)6.91±1.05 6.76±1.03 NE(%)55.50±6.64 58.30±9.33

2.3 COPD組ALB,Hb,TC及病程與eGFR相關(guān)性分析

COPD組CysC、β2-MG與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。而eGFR與病程呈負(fù)相關(guān)(P＜0.001),與ALB,Hb呈正相關(guān)(P＜0.001),與TC無明顯相關(guān)(P＞0.05；表3,圖1,圖2)。

3 討 論

COPD特征為進(jìn)行性發(fā)展不可逆性氣流受限,是臨床中常見缺氧性疾病之一,腎臟在維持機(jī)體水電解質(zhì)及酸堿平衡中起著重要作用,氧需求量大,而氧張力相對較低,極易發(fā)生缺氧,損傷腎功能[7,8],文獻(xiàn)中已報道監(jiān)測早期腎功能損傷的眾多生物指標(biāo)[9]。而關(guān)于影響老年COPD慢性缺氧早期腎功能損害相關(guān)指標(biāo)報道相對較少,本文通過臨床上收集老年COPD患者相關(guān)臨床指標(biāo),探討影響COPD慢性缺氧早期腎功能損傷的相關(guān)指標(biāo)。

圖1 eGFR與ALB相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 1 Correlation analysis for eGFR and ALB

圖2 eGFR與Hb相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 2 Correlation analysis for eGFR and Hb

表2 CysC,β2-MG及eGFR在不同亞組間均值的比較Table 2 Comparison of eGFR,CysC and β2-MG in subgroups(±s)

表2 CysC,β2-MG及eGFR在不同亞組間均值的比較Table 2 Comparison of eGFR,CysC and β2-MG in subgroups(±s)

eGFR:estimated glomerular filtration rate;SCr:serum creatinine;β2-MG:β2-microglobulin;CysC:cystatin C;Hb:hemoglobin;ALB:albumin;TC:total cholesterol.Compared with shorter course of disease and normal nutritional status subgroups,*P＜0.05

Item ≤10 ＞10 ＜35 ≥35 ＜12/11 ≥12/11 ＜3.5 ≥3.5 Course of disease(years)ALB(g/L)Hb(g/L)TC(mmol/L)eGFR 96.2±1.4 83.5±1.4* 84.3±15.9 87.2±10.9 85.8±13.6 94.7±10.2 87.2±3.2 92.7±2.4 CysC 116.5±28.0 147.8±27.0* 138.7±31.0* 112.8±20.0 138.4±35.0* 113.9±34.0 142.8±35.0* 121.8±27.0 β2-MG 2.18±0.66 3.03±0.37* 3.17±1.26* 2.46±1.01 3.06±1.20* 2.34±1.12 2.98±0.94* 2.12±0.50 SCr 77.2±8.5 82.2±4.4 77.5±10.6 77.6±11.6 83.9±4.6 74.7±8.5 79.4±3.9 76.8±1.1

表3 COPD組ALB,Hb,TC及病程與eGFR相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis for ALB,Hb,TC and eGFR in COPD group

本研究結(jié)果顯示,COPD組與對照組比較,CysC及β2-MG明顯升高,eGFR降低,二者均與eGFR呈負(fù)相關(guān),而傳統(tǒng)監(jiān)測腎功能指標(biāo)血清SCr無明顯改變,進(jìn)一步證實COPD慢性缺氧存在早期腎功能損傷,CysC及β2-MG可靈敏監(jiān)測慢性缺氧時eGFR的早期改變,與文獻(xiàn)中報道一致[10]。COPD患者長期慢性病程中,持續(xù)存在慢性咳嗽、咯痰、炎癥反應(yīng)、呼吸阻力增加、氧分壓降低、胃腸黏膜細(xì)胞功能障礙及長期大量藥物的使用,患者營養(yǎng)攝入及吸收障礙,易出現(xiàn)負(fù)氮平衡及營養(yǎng)不良。有研究認(rèn)為,COPD患者營養(yǎng)不良時體內(nèi)白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素8及腫瘤壞死因子α明顯增高,其與營養(yǎng)不良的發(fā)生具有相關(guān)性,在臨床上可表現(xiàn)為ALB、TC、三酰甘油等濃度降低[11]。本研究結(jié)果顯示,COPD組患者WBC及NE%與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即入組患者無明顯急性炎癥反應(yīng),而血清TC及ALB明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,可能與慢性炎癥介質(zhì)及炎癥因子有關(guān),消耗了血清TC及ALB,具體機(jī)制尚須進(jìn)一步研究證實。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為COPD患者因長期慢性缺氧,機(jī)體代償性出現(xiàn)紅細(xì)胞生成增多,以保證機(jī)體充足的氧供應(yīng)。早在1999年時Schonhofer等[12]發(fā)現(xiàn)給予COPD合并貧血的患者輸血治療后明顯有利于患者呼吸功能的恢復(fù),之后有研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者中貧血的發(fā)生率高于傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的紅細(xì)胞增多。Boutou等[13]和Yohannes等[4]經(jīng)過對COPD患者研究也發(fā)現(xiàn)COPD患者并發(fā)貧血發(fā)生率較高,可能與COPD患者長期慢性炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良等有關(guān)。本文也得出同樣結(jié)果：COPD組與對照組比較,Hb明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。即在COPD患者中,Hb可能因機(jī)體持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)、攝入不足、造血原料缺乏及炎癥介質(zhì)等原因降低。

隨著COPD患者病情進(jìn)展,機(jī)體缺氧時間延長,神經(jīng)、體液機(jī)制活性持續(xù)增高,舒縮血管因子不平衡、血管內(nèi)皮受損,腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管進(jìn)行性減少,腎臟缺氧加重,腎小球濾過功能逐漸降低。本研究結(jié)果也證實＞10年病程亞組中eGFR較≤10年病程亞組明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,相關(guān)性分析顯示病程與eGFR呈明顯負(fù)相關(guān)(P＜0.001),即在COPD患者病情發(fā)展過程中,隨病程延長,患者腎功能損傷加重,二者呈線性相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn),貧血可使腎功能下降,補(bǔ)充紅細(xì)胞生成素后能減輕實驗性腎損傷。Roth等[14]曾在美國的一項多中心、隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn),改善貧血對殘腎功能有益。Siems等[15]在德國對腎性貧血規(guī)律血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn),貧血程度與氧化應(yīng)激具有關(guān)聯(lián)性,改善貧血可以減弱氧化應(yīng)激,進(jìn)而延緩慢性腎臟病進(jìn)展。以上研究均證實貧血與腎功能損傷密切相關(guān),本研究結(jié)果表明,在低ALB亞組及貧血亞組中血清CysC及β2-MG明顯高于正常組,Pearson相關(guān)性分析提示,eGFR與ALB及Hb呈負(fù)相關(guān),即隨COPD患者Hb及ALB降低,eGFR逐漸降低,腎功能損傷加重,二者呈線性相關(guān),貧血可加重腎功能損傷,與文獻(xiàn)報道一致。其可能機(jī)制為：COPD患者有效通氣量不足,氧分壓降低,同時Hb降低,機(jī)體攜氧能力下降,腎組織氧分壓進(jìn)一步降低,腎功能損傷加重[16,17]。相關(guān)性分析中eGFR與TC無明顯相關(guān),分析原因可能由于該研究中樣本例數(shù)較少,以TC濃度3.5mmol/L為分割點(diǎn)欠佳以及COPD患者飲食、活動差異等影響二者相關(guān)性。在進(jìn)一步研究中需增加樣本量,同時結(jié)合三酰甘油等其他血脂代謝指標(biāo)等綜合分析以減少偏倚。

評價過程是從低級模型指標(biāo)逐漸過渡到高級模型指標(biāo)，通過專家組對二級綠色評價指標(biāo)進(jìn)行現(xiàn)場打分，并對分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計，將專家評分結(jié)果歸納為隸屬度公式，得到與評價指標(biāo)對應(yīng)的模糊評價矩陣，“礦產(chǎn)開采”對應(yīng)的模糊評價矩陣R11，將指標(biāo)權(quán)重集A11=[0.248 6,0.131 6,0.427 2,0.124 3,0.068 3]和模糊評價矩陣R11代入公式(3)，計算模糊綜合評價向量B11，并根據(jù)最大隸屬度原則，確定各指標(biāo)的評價值Z11。由B11和B12可得U1對應(yīng)的模糊評價矩陣R1：

總之,老年COPD患者慢性缺氧可致早期腎功能損傷,患者病程、Hb及ALB與早期腎功能損傷相關(guān),病程延長、貧血及低蛋白血癥均可加重早期腎功能損傷,臨床中需注重對COPD患者的綜合治療,改善貧血及低蛋白血癥等以提高患者生活質(zhì)量。

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