宋麗媛，李明龍，周 潔，陳海燕，王 哲，李茵茵

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以水腫為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性硬化癥1例

宋麗媛，李明龍*，周 潔，陳海燕，王 哲，李茵茵

（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院保健內(nèi)分泌科，濟(jì)南 250021）

筆者成功診斷1例76歲男性系統(tǒng)性硬化癥患者。本患者主要表現(xiàn)為水腫，發(fā)病初期一直未明確診斷，對癥支持治療僅暫時(shí)緩解病情。水腫加重后查血清相關(guān)自身抗體示抗核抗體陽性，結(jié)合皮膚活檢病理明確診斷為系統(tǒng)性硬化癥。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，早期診斷困難。對于臨床上難以解釋的水腫，應(yīng)考慮本病的可能，重視患者皮膚的改變及血清相關(guān)自身抗體的檢查，及早做出正確診斷。

硬化病，系統(tǒng)性；水腫；抗核抗體；皮膚；活組織檢查；診斷

1 病例摘要

患者，男，76歲，因“全身水腫1年，加重2個(gè)月”于2013年2月20日入院?；颊?012年3月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，后逐漸發(fā)展至軀干、雙上肢和顏面部，最終出現(xiàn)全身水腫，尤以下午明顯。患者食欲尚好，但進(jìn)食后出現(xiàn)伴胸骨后不適感，腹脹、腹痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療（具體不詳），水腫減輕出院。2012年6月患者水腫加重，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予白蛋白、呋塞米、安體舒通治療后水腫減輕，出院時(shí)未明確診斷。2012年11月患者癥狀持續(xù)加重，伴有乏力、少言懶動，進(jìn)食后仍出現(xiàn)腹脹、腹痛，無發(fā)熱，無明顯頭暈、頭痛，無心慌胸悶，無咳嗽咯痰，無尿急、尿頻、尿痛及腰痛。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸腹部CT檢查：雙肺間質(zhì)性改變，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)葉間積液，心包積液，少量腹水；胃鏡：肥厚性胃炎伴糜爛，十二指腸球炎；結(jié)腸鏡示：結(jié)腸息肉病，結(jié)腸毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；化驗(yàn)結(jié)果：甲狀腺功能T3 1.26nmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）7.45mIU/L；白蛋白25.9g/L。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院仍無法明確診斷，為進(jìn)一步明確水腫原因收住我院，患者自發(fā)病以來體質(zhì)量減輕3kg。既往史：有高血壓病史15年，曾服“卡托普利”治療，停藥多年，血壓基本正常；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史1年，腦動脈硬化癥病史1年，否認(rèn)糖尿病史；對“磺胺藥”過敏；有長期飲酒史，已戒1年；無肝炎、結(jié)核史，無外傷、手術(shù)史，無家族性遺傳病史。

入院查體 患者生命體征平穩(wěn)，精神欠佳，營養(yǎng)中等，全身皮膚中度凹陷性水腫，雙手指端皮膚變硬，左側(cè)頜下可及1枚1.5cm×2.0cm大小淋巴結(jié)，表面光滑，無觸痛。雙側(cè)眼瞼輕度水腫，心臟、肺部無明顯異常，腹部可見局部有色素沉著，陰囊部水腫，雙下肢呈可凹性水腫，四肢關(guān)節(jié)無畸形。

診療經(jīng)過 入院診斷考慮“水腫原因待查”。化驗(yàn)：尿常規(guī)、大便常規(guī)、病毒系列、凝血5項(xiàng)、血沉、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）大致正常，血常規(guī)：紅細(xì)胞3.33×1012/L、血紅蛋白107g/L；肝功生化：總蛋白51.7g/L、白蛋白29.5g/L、球蛋白正常、尿素氮11.9mmol/L、肌酐正常；心肌酶譜：超敏肌鈣蛋白T 90.93ng/L、肌酸激酶同工酶5.53μg/L、肌紅蛋白79.84μg/L，N端腦鈉肽前體909.8ng/L（參考范圍0～125ng/L）；甲狀腺功能：FT3 2.49pmol/L（參考范圍3.1～6.8pmol/L）、FT4正常、TSH 5.460μIU/ml（參考范圍0.27～4.2mIU/L）；腫瘤系列：糖類抗原12-5 61.87U/ml（參考范圍0～39U/ml）、非小細(xì)胞性肺癌相關(guān)抗原7.31μg/L（參考范圍0.1～3.3μg/L），余指標(biāo)未見明顯異常。心臟超聲示肺動脈高壓，三尖瓣中度反流，心包積液（少至中等量）。腹部超聲示腹水，多發(fā)肝囊腫，雙腎慢性腎病聲像圖，右腎囊腫。血管超聲示雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜略增厚，雙下肢動脈粥樣硬化（散在小斑塊），右側(cè)隱股靜脈瓣膜功能不全，右側(cè)大隱靜脈輕度曲張，雙小腿皮下組織水腫。經(jīng)上述檢查后，給予螺內(nèi)酯片、呋塞米片利尿消腫，奧美拉唑腸溶片、莫沙必利片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊抑酸助消化、調(diào)節(jié)腸道菌群，因甲狀腺功能異常予左甲狀腺素鈉片，同時(shí)輸注氨基酸、維生素給予營養(yǎng)支持等。考慮到患者有雙手指端皮膚變硬的表現(xiàn)，同時(shí)存在心、肺、腎多器官損害，高度懷疑風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的可能。遂完善化驗(yàn)，結(jié)果示血清抗核抗體陽性（1∶320）；抗雙鏈DNA抗體，SM，SSA，SSB，SCL-70，U1RNP，ANCA，著絲點(diǎn)抗體均為陰性。行雙上肢動脈超聲示雙側(cè)尺動脈內(nèi)膜炎性改變，雙手指掌側(cè)總動脈血管炎并縮窄（中重度），雙手指指掌側(cè)固有動脈血管炎并局部管腔閉塞，雙上肢淋巴水腫。綜合上述檢查結(jié)果，考慮系統(tǒng)性硬化癥的可能性大，于2013年2月26日取手背部皮膚活檢。病理鏡下可見：真皮內(nèi)膠原纖維增生致密，局部透明變性，血管附屬器周圍稀疏淋巴細(xì)胞浸潤，膠原纖維間可見淡藍(lán)染物質(zhì)沉積；病理診斷：硬皮病（圖1）。結(jié)合臨床特點(diǎn)，診斷考慮為“系統(tǒng)性硬化癥”。在之前對癥治療基礎(chǔ)上加用潑尼松片、雷公藤、丹參片、秋水仙堿及靜脈應(yīng)用薄芝糖肽調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化，經(jīng)上述治療患者水腫、胃腸道癥狀較前明顯減輕，于2013年3月7日出院。

最后診斷 系統(tǒng)性硬化癥。

2 臨床病理討論

宋麗媛醫(yī)師 水腫為該患者的突出臨床表現(xiàn)，首先從引起該癥狀的常見病因考慮。全身性水腫常由心源性、腎源性、肝源性及營養(yǎng)不良性病因所致。心源性水腫主要為右心衰竭的表現(xiàn)，除心臟增大、心臟雜音外，通常有頸靜脈怒張、肝大，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)胸、腹水；水腫往往首先出現(xiàn)在身體下垂部位，但顏面部一般不腫；該患者無明顯心力衰竭的癥狀和體征，超聲未見心臟增大。腎源性水腫可見于各型腎炎和腎病，在疾病早期晨起時(shí)有眼瞼與顏面水腫，以后發(fā)展為全身水腫；而該患者水腫起于雙下肢，尤以下午明顯；雖既往高血壓病史多年，但血壓控制穩(wěn)定，尿常規(guī)及腎功能指標(biāo)大致正常。肝源性水腫主要表現(xiàn)為腹水，也可首先出現(xiàn)踝部水腫，逐漸向上蔓延，而頭、面部及上肢常無水腫；該患者水腫延及雙上肢及顏面部，且化驗(yàn)及腹部CT均未提示肝臟病變。營養(yǎng)不良性水腫常出現(xiàn)在組織疏松部位，程度不等，初時(shí)常局限于雙下肢、面部等部位，活動后加重；水腫發(fā)生前常有消瘦、體質(zhì)量減輕等表現(xiàn)；該患者以水腫為首發(fā)癥狀，而后出現(xiàn)消瘦，體質(zhì)量減輕并不明顯且血清總蛋白僅輕度降低，無皮下脂肪、肌肉萎縮，營養(yǎng)不良性水腫的可能性不大。因此，常見引起水腫的病因可初步排除，患者的頑固性水腫會不會由罕見病因所致？

圖1 系統(tǒng)性硬化癥皮膚病理圖

Figure 1 Skin pathological changes of systemic sclerosis (HE×40)

真皮內(nèi)膠原纖維增生致密，局部透明變性，血管附屬器周圍稀疏淋巴細(xì)胞浸潤，膠原纖維間可見淡藍(lán)染物質(zhì)沉積。

Dense collagen fiber hyperplasia in dermis, partial hyaline degeneration, sparse lymphocyte infiltration around vascular adnexa, deposition of light-blue substance among collagen fiber

周潔主治醫(yī)師 同意宋醫(yī)師觀點(diǎn)，我們的思路不能僅僅局限于引起水腫的常見病，亦應(yīng)考慮罕見病因，如甲狀腺源性水腫、藥源性水腫和特發(fā)性水腫等。甲狀腺疾病亦可出現(xiàn)水腫，但通常為黏液性水腫，是由于組織液含蛋白量較高所致，極少數(shù)表現(xiàn)為可凹陷性水腫。而該患者甲狀腺功能僅輕度異常，水腫由甲狀腺病變引起的可能性不大。藥源性水腫是由于一些藥物攝入后影響水鈉排泄或影響水鈉代謝所致；此種水腫發(fā)生在用藥后，停藥后不久可消失；該患者水腫發(fā)生前并未服用可引起水腫的藥物，暫不考慮是由服用藥物所致。特發(fā)性水腫是一種原因不明的水鹽代謝紊亂綜合征，常呈周期性，并有逐漸加重的趨勢。此種水腫往往與體位有關(guān)，主要表現(xiàn)為雙下肢，直立位時(shí)加重，平臥位時(shí)減輕。此外，水腫程度常受情緒影響，多伴有神經(jīng)和精神癥狀。在除外心、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)的病因后，需進(jìn)一步排查該病的可能。

李明龍主任醫(yī)師 除“水腫”的主要癥狀外，該患者有“雙手指端皮膚變硬”的體征，且存在“多器官受累”的情況。因此，除考慮單一系統(tǒng)病變的病因，可累及全身多系統(tǒng)性的病因也應(yīng)引起重視。免疫因素往往會導(dǎo)致全身多器官系統(tǒng)受累，結(jié)合查體時(shí)患者雙手指端皮膚變硬的情況，風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的可能性很大。詢問患者雙手有無不適，回憶近1年來雙手遇冷后變紅變涼、伴疼痛，此為典型的雷諾現(xiàn)象。綜合上述癥狀和體征，我們高度懷疑系統(tǒng)性硬化癥。據(jù)報(bào)道，80%的系統(tǒng)性硬化癥患者有消化道受累的癥狀，常表現(xiàn)為吞咽困難、胸骨后灼熱感和反酸，小腸受累?？梢疠p度腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降和營養(yǎng)不良[1]。在系統(tǒng)性硬化癥中肺臟受累是普遍存在的，主要為肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變，但往往是其中一個(gè)病理過程占主導(dǎo)地位。肺動脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動圖檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓[2]。系統(tǒng)性硬化癥腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分患者有多年皮膚及其他內(nèi)臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭。此外，20%～40%的系統(tǒng)性硬化癥患者有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關(guān)，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤，其中半數(shù)患者血清中可有抗甲狀腺抗體[3]。本患者存在“進(jìn)食后出現(xiàn)伴胸骨后不適感，腹脹、腹痛”的消化道癥狀，輔助檢查示“雙肺間質(zhì)改變、肺動脈高壓、雙腎慢性腎病聲像圖、多腔隙積液”并有“血清甲狀腺功能指標(biāo)異常”，均與文獻(xiàn)報(bào)道相符，支持系統(tǒng)性硬化癥的診斷。繼而完善相關(guān)抗體檢查，結(jié)果示抗核抗體陽性。隨后取皮膚活檢，病理示硬皮病。綜合以上病史特點(diǎn)，特別是血清學(xué)抗核抗體陽性及皮膚病理學(xué)特征，診斷上應(yīng)考慮為系統(tǒng)性硬化癥。

陳海燕副主任醫(yī)師 系統(tǒng)性硬化癥早期最突出的表現(xiàn)往往為軟組織腫脹而非皮膚硬化[4]。約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，它可早于系統(tǒng)性硬化癥的其他癥狀1～2年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生。幾乎所有系統(tǒng)性硬化癥患者皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而累及面部、頸部，受累皮膚可有色素沉著或色素脫失[5]。在系統(tǒng)性硬化癥的早期，水腫是反映疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志?？紤]此患者因系統(tǒng)性硬化癥早期導(dǎo)致血管周圍炎癥細(xì)胞的浸潤和諸如毛細(xì)血管擴(kuò)張及其后毛細(xì)血管分叉的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[6]，致使血管通透性增加，血管內(nèi)液體滲出至血管外，組織間隙過多的液體積聚引起全身彌漫性水腫。此外，患者雙手指端皮膚變硬的臨床表現(xiàn)及手背皮膚活檢病理表現(xiàn)提示患者已出現(xiàn)皮膚、皮下組織中膠原纖維明顯增加，病情正進(jìn)行性加重。

王哲副主任醫(yī)師 系統(tǒng)性硬化癥是一種以小血管功能和結(jié)構(gòu)異常，皮膚、內(nèi)臟纖維化，免疫系統(tǒng)活化等為基本特征的全身性疾病[7]，促使本病發(fā)生的病因機(jī)制尚不明確。系統(tǒng)性硬化癥往往會出現(xiàn)特征性自身抗體（如抗著絲點(diǎn)抗體、抗SCL-70抗體等），其中90%的系統(tǒng)性硬化癥的患者抗核抗體陽性，故本病屬于系統(tǒng)性自身免疫性疾病[8]。由于該病的病理過程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化并缺乏判斷活動度的特異性指標(biāo)，早期診斷困難，對于臨床上不能解釋的多器官組織受損應(yīng)考慮發(fā)生本病的可能[9]。系統(tǒng)性硬化癥通常是一種不可治愈的緩慢持續(xù)進(jìn)展的疾病，肺間質(zhì)纖維化和心臟病變是患者病死的主要原因[10]，病變僅限于皮膚且沒有內(nèi)臟受累的預(yù)后較好[11]。目前系統(tǒng)性硬化癥尚無特效治療方案，原則在于早診斷、早治療。治療措施主要包括基礎(chǔ)治療（免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素）及對癥治療。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺是疾病早期的一線用藥，潑尼松可減輕早期或急性期水腫，但不能阻止皮膚纖維化[12]。此外，秋水仙堿、D-青霉胺等可影響膠原代謝起到抗纖維化的作用。

李茵茵主任醫(yī)師 本例患者臨床表現(xiàn)不具特異性，我們遇到以水腫為主要臨床表現(xiàn)的患者通常首先考慮為心源性、腎源性、肝源性及甲狀腺源性病變?？紤]到患者老年男性，進(jìn)食后出現(xiàn)伴胸骨后不適感，腹脹、腹痛，近期體質(zhì)量下降，且化驗(yàn)指標(biāo)顯示部分腫瘤標(biāo)志物升高，應(yīng)特別注意排除惡性腫瘤。但根據(jù)影像學(xué)檢查，初步可排除原發(fā)性消化道腫瘤等最有可能的疾病。繼而綜合分析輔助檢查結(jié)果，患者存在多器官損害，因此不應(yīng)局限于單一系統(tǒng)疾病，轉(zhuǎn)而從整體考慮。我們將患者所有的病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室以及影像學(xué)檢查等相關(guān)信息綜合起來分析，患者心、肺及消化道病變不能以常見病來解釋，因此改變思路考慮是否因少見病所致。從細(xì)節(jié)入手，患者雙手指端變硬的體征引起我們的注意，追問得知患者出現(xiàn)過典型的雷諾現(xiàn)象，這讓我們的思路拓展到系統(tǒng)性自身免疫性疾病，雙手指端變硬使我們考慮到有系統(tǒng)性硬化癥的可能性，此為少見病。文獻(xiàn)資料顯示，系統(tǒng)性硬化癥可累及多組織器官，皮膚增厚變硬是其突出表現(xiàn)，雷諾現(xiàn)象往往早于皮損數(shù)周甚至數(shù)年，但容易被忽視[4]。本例癥狀和體征恰巧與文獻(xiàn)報(bào)道相近，我們高度懷疑系統(tǒng)性硬化癥。為驗(yàn)證此診斷的正確性，我們行血清相關(guān)抗體檢測并取皮膚活檢，結(jié)果證實(shí)確為系統(tǒng)性硬化癥。該病例的成功診斷讓我們深刻地體會到臨床經(jīng)驗(yàn)以及診斷思路的重要性，在臨床工作中當(dāng)常規(guī)診斷思路行不通時(shí)要果斷改變診斷方向，才可盡早明確疾病的診斷。

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（編輯: 王雪萍）

Edema as a main manifestation of systemic sclerosis: a case report

SONG Li-Yuan, LI Ming-Long*, ZHOU Jie, CHEN Hai-Yan, WANG Zhe, LI Yin-Yin

(Department of Geriatric Endocrinology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Ji’nan 250021, China)

We reported a successful diagnosis of a 76-year-old male patient with systemic sclerosis. His main manifestation was edema, and the diagnosis was indefinite at the early stage. Symptomatic and supportive treatments were merely useful for temporary remission of the symptoms. Testing for serum related auto-antibodies showed that anti-nuclear antibody was positive after the aggravation of edema. Ultimately, the diagnosis of systemic sclerosis was established after skin biopsy. According to literature and our clinical experience, the clinical manifestations of systemic sclerosis were complicated and lack of specificity, so it was hard to diagnose at its early stage. We should take systemic sclerosis into consideration when we meet intractable cases with edema. More attention should be paid to skin lesion and serum related auto-antibodies testing in order to make the correct diagnosis of this disease as early as possible.

sclerosis, systemic; edema; anti-nuclear antibody; skin; biopsy; diagnosis

R593.25

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00016

2013?11?26;

2013?12?25

李明龍, E-mail: liminglong@medmail.com.cn