溫 靜，盧忠生，楊 競，劉慶森，楊云生，梁 浩

解放軍總醫(yī)院 消化科，北京 100853

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)內(nèi)鏡下治療切緣殘留的相關(guān)因素分析

溫 靜，盧忠生，楊 競，劉慶森，楊云生，梁 浩

解放軍總醫(yī)院 消化科，北京 100853

目的探討胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)內(nèi)鏡下治療切緣殘留的相關(guān)因素。方法回顧性分析2002年2月- 2012年7月我院內(nèi)鏡中心118例胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡下治療后切緣殘留22例患者的臨床資料。采用單因素分析研究各參數(shù)對切緣情況的影響，采用多因素Logistic回歸分析確定切緣陽性的獨(dú)立危險因素。結(jié)果切緣殘留的22例，占18.6%。單因素分析提示切緣陽性組與切緣陰性組腫瘤浸潤深度、術(shù)前是否明確診斷、內(nèi)鏡醫(yī)師的工作年限差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析提示腫瘤浸潤深度是切緣陽性的獨(dú)立危險因素。結(jié)論內(nèi)鏡下治療前診斷明確的由資深的?？漆t(yī)師操作完成且浸潤深度限于黏膜下層以內(nèi)的切緣陽性發(fā)生率低。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；內(nèi)鏡治療；切緣癌殘留

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤從組織學(xué)上較難判斷其良惡性，主要依據(jù)腫瘤的浸潤深度和有無轉(zhuǎn)移。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為外科手術(shù)是直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療的最佳方法[1-3]。但同時承認(rèn)內(nèi)鏡下局部占位病變切除也是直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤重要的治療方法之一[4-6]。但神經(jīng)內(nèi)分泌瘤呈浸潤性生長，切緣陽性是內(nèi)鏡下切除經(jīng)常遇到的問題之一，這對局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估及進(jìn)一步治療方案的制定都有重要意義。本文回顧性分析我院內(nèi)鏡下切除118例胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床及病理資料，評估內(nèi)鏡下治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤切緣陽性的相關(guān)因素。

資料和方法

1 一般資料 2002年2月- 2012年7月我院內(nèi)鏡中心檢查并內(nèi)鏡下治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤共118例，其中男性75例、女性43例，男女比例為1.7∶1。年齡16 ～ 80 (平均47.3)歲。臨床癥狀主要為腹痛、腹瀉、腹脹等。內(nèi)鏡下治療后切緣殘留22例，其中男性17例、女性5例，男女比例為3.4∶1，年齡17 ～ 61(平均46.5)歲。

2 內(nèi)鏡下治療方法及病理檢查 本組病灶直徑在0.3 ～ 1.8 cm，平均0.7 cm。采用3種內(nèi)鏡下治療方法切除腫瘤組織，包括圈套后電凝電切，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)。內(nèi)鏡下切除后標(biāo)本留取待送病理檢查，對可疑部位連續(xù)切片檢查，基底部見腫瘤細(xì)胞或切緣與腫瘤細(xì)胞距離＜0.2 cm確定為切緣殘留。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件，定量數(shù)據(jù)用±s表示，兩組差異比較t檢驗(yàn)，多組采用F檢驗(yàn)，率的差異比較采用χ2檢驗(yàn)。分析切緣陽性發(fā)生概率與各自變量間的關(guān)系采用非條件的Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表 1 內(nèi)鏡下治療切緣陰陽性的臨床參數(shù)比較Tab. 1 Clinical parameters of positive and negative resection margins after endoscopic treatment(n, %)

結(jié) 果

1 殘留與切緣陽性例數(shù) 內(nèi)鏡下治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤共118例，術(shù)后切緣殘留22例，占18.6%(22/118)。其中一側(cè)切緣殘留3例，基底殘留19例。術(shù)前采用超聲內(nèi)鏡檢查或活組織檢查明確診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤72例，其中切緣陽性中術(shù)前明確診斷神經(jīng)內(nèi)分泌瘤8例。由10年以上操作經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的內(nèi)鏡醫(yī)師切除神經(jīng)內(nèi)分泌瘤88例，其中切緣陽性10例。余為9年以下經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。按病變部位：共切除直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤105例，其中殘留20例；十二指腸4例，其中殘留2例；胃7例，無殘留；乙狀結(jié)腸2例，無殘留。按操作方法：圈套電凝電切共48例，其中殘留9例；內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)40例，其中殘留6例；內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)30例，其中殘留7例。按病理情況：切緣殘留中2例腫瘤浸潤至肌層，1例限于黏膜層，其余19例均浸潤至黏膜下層。

2 切緣殘留陰性陽性比較 切緣陰性組與切緣陽性組年齡、腫瘤直徑、生長部位、內(nèi)鏡下治療方法差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組間腫瘤浸潤深度(P=0.000 1)、術(shù)前是否明確診斷(P=0.02)、內(nèi)鏡醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，見表1。Logistic回歸分析顯示腫瘤的浸潤深度與切緣陽性獨(dú)立相關(guān)。腫瘤浸潤至肌層相對于局限于黏膜層切緣陽性風(fēng)險增高23.3倍(OR=23.33，95%置信區(qū)間2.950 ～ 184.591，P＜0.05)，而術(shù)前是否明確診斷、內(nèi)鏡醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)并非內(nèi)鏡下治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤切緣陽性的獨(dú)立相關(guān)因素，見表2。

表 2 Logistic 回歸分析切緣陽性危險因素Tab. 2 Logistic regression analysis showing risk factors for positive resection margin

討 論

既往神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療方法一直以外科治療為主，如腫瘤直徑≥2.0 cm或已侵犯固有肌層且伴淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移應(yīng)選擇根治性手術(shù)[7]。但是隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷提高，內(nèi)鏡下治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤已成為不可替代的優(yōu)選方法，尤其是符合內(nèi)鏡下切除標(biāo)準(zhǔn)的：1)腫瘤直徑＜1 cm；2)腫瘤未侵及肌層；3)腫瘤表面無潰瘍或凹陷[8]。近年來內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)應(yīng)用于消化道黏膜下腫瘤取得了較好的效果[5,9]，可以避免手術(shù)范圍過大。如何降低內(nèi)鏡下切除神經(jīng)內(nèi)分泌瘤切緣陽性的發(fā)生率是每個內(nèi)鏡醫(yī)師面臨的主要問題。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡下完全切除標(biāo)準(zhǔn)為基底無腫瘤組織，各邊緣0.2 cm以上無腫瘤組織[10]。

隨著我院內(nèi)鏡下診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的準(zhǔn)確率及成功率不斷提高，以及標(biāo)本取材、切片、染色流程的規(guī)范化，病理醫(yī)生的診斷水平顯著提高，使以往易被漏診的切緣陽性標(biāo)本得到了及時糾正。但內(nèi)鏡下切除神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，切緣陽性的發(fā)生率依據(jù)切除方法不同發(fā)生率也有所不同[11-12]，但仍較高，本組患者為18.6%。在切緣陰陽性患者的均衡性檢驗(yàn)中患者臨床特征如性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在多項(xiàng)食管癌切緣陽性的研究中腫瘤病變的長度與切緣殘留的發(fā)生率相關(guān)[13-14]，但在本組資料的內(nèi)鏡下治療中，并未得到相似結(jié)論。腫瘤的直徑在兩組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

內(nèi)鏡下切除神經(jīng)內(nèi)分泌瘤常用的方法多種多樣[15]。對于本組患者，針對患者的不同情況、內(nèi)鏡醫(yī)師的操作技術(shù)熟練程度主要采用內(nèi)鏡下圈套電凝電切、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)。本組資料的3種治療方法比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，故從本組資料可得出不同內(nèi)鏡下治療方法與切緣陽性率無關(guān)?？紤]本組資料為回顧性研究而非前瞻性的隨機(jī)對照，對于結(jié)果的判斷可能存在偏倚。但對于術(shù)前應(yīng)用超聲內(nèi)鏡評估腫瘤浸潤深度至黏膜下層的，我們?nèi)越ㄗh應(yīng)用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)切除腫瘤組織，確保切除干凈。

本組資料得出對于不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡下治療后切緣陽性率是不同的。內(nèi)鏡下共切除胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤7例，無殘留，而在十二指腸中，共切除4例，2例殘留。但3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，可能與例數(shù)較少有關(guān)，尚需資料的進(jìn)一步收集補(bǔ)充。

Sauven等[16]報道，腫瘤的浸潤深度與患者的生存率有直接相關(guān)性。本組資料顯示腫瘤的浸潤深度在切緣陰陽性中差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，且Logistic回歸分析顯示浸潤深度是切緣陽性獨(dú)立相關(guān)危險因素。而在本組資料中術(shù)前是否明確診斷在兩組的比較中差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但并非是切緣陽性的獨(dú)立的危險因素。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤雖生長緩慢，但呈浸潤性生長，惡性程度界于良性與惡性腫瘤之間[17]。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤無法從內(nèi)鏡下直視觀察其直徑大小來判斷其浸潤深度，本組1例內(nèi)鏡下腫瘤直徑僅為0.6 cm，但病理提示腫瘤已浸潤至肌層。也有腫瘤直徑為1 cm卻僅局限于黏膜層。對于已浸潤至固有肌層的病例，內(nèi)鏡下的治療很難完整切除，故切緣殘留的發(fā)生率也會相應(yīng)增加。所以對于腫瘤浸潤深度的判斷，術(shù)前可以借助超聲內(nèi)鏡明確腫瘤范圍，進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性及浸潤深度的判斷，這對于預(yù)防切緣殘留具有一定幫助。本組資料結(jié)論也提示治療前診斷明確的與診斷不清的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。本組病人在不同內(nèi)鏡醫(yī)師的工作年限比較中差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。這就提示我們更加熟練地掌握內(nèi)鏡下治療的操作方法，準(zhǔn)確評估病情、合理掌握適應(yīng)證、選擇合適的治療方法，在內(nèi)鏡下的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療中非常重要。

綜上所述，術(shù)前病理活檢明確病變性質(zhì)，評估腫瘤的大小，超聲內(nèi)鏡檢查明確病變浸潤深度，選擇合適的內(nèi)鏡下治療方法，合理掌握內(nèi)鏡下治療適應(yīng)證可以預(yù)防切緣殘留。而對于術(shù)后的病理必須給予足夠的重視，免疫組織化學(xué)染色的方法對于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤惡性程度的分級具有重要的作用[18-19]。對于有切緣殘留者需謹(jǐn)慎評估，必要時追加外科手術(shù)，對于防止復(fù)發(fā)、改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

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Endoscopic treatment of residual gastrointestinal neuroendocrine tumors at resection margin: An analysis of its relative risk factors

WEN Jing, LU Zhong-sheng, YANG Jing, LIU Qing-sen, YANG Yun-sheng, LIANG Hao
Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China Corresponding author: YANG Yun-sheng. Email: synny301ddc@126.com

ObjectiveTo study the relative risk factors for residual gastrointestinal neuroendocrine tumors at resection margin after endoscopic treatment. MethodsOne hundred and eighteen patients with gastrointestinal neuroendocrine tumors who underwent endoscopic treatment in our center from February 2002 to July 2012 were included in this study. The clinical data about 22 patients with residual gastrointestinal neuroendocrine tumors at resection margin after endoscopic treatment were retrospectively analyzed. Effects of different parameters on the resection margin was analyzed by univariate analysis. Independent risk factors for the resection margin were analyzed by multivariate logistic regression analysis. ResultsThe 22 patients with residual gastrointestinal neuroendocrine tumors at the resection margin after endoscopic treatment accounted for 18.6% of the 118 patients with gastrointestinal neuroendocrine tumors. Univariate analysis showed that the tumor invasion depth, positive and negative margins, established diagnosis of tumor before endoscopic treatment and the number of years in endoscopy physicians were significantly different between patients with positive resection margin and those with negative resection margin. Multivariate logistic regression analysis showed that the tumor invasion depth was an independent factor for positive resection margin. ConclusionThe incidence of positive resection margin is low in patients with residual gastrointestinal neuroendocrine tumors at resection margin after endoscopic treatment if the diagnosis of tumor is established, the tumor invasion is limited to the submucosa, and the operation is performed by senior surgeons.

gastrointestinal neuroendocrine tumors; endoscopic therapy; residual tumor at resection margin

R 735

A

2095-5227(2014)02-0105-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.002

2013-10-21 17:36

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131021.1736.003.html

2013-08-26

國家衛(wèi)生部重大課題(201002020)

Supported by Ministry of Health of China(201002020)

溫靜，女，博士，主治醫(yī)師。研究方向：胃腸疾病。Email: wenjingdudu@126.com

楊云生，男，博士后，主任醫(yī)師。Email: synny301ddc@ 126.com；梁浩，男，主任醫(yī)師。Email: lianghao301@163.com