胡文主

（湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院，湖南 長沙410208）

驗證管理在制藥企業(yè)管理中屬于薄弱環(huán)節(jié)，特別是一些中小型制藥企業(yè)，一提到驗證就頭疼，很多人覺得這是一個技術(shù)含量很高的工作，并且規(guī)矩繁雜，操作起來非常麻煩。

20 世紀(jì)60 年代GMP 的產(chǎn)生及其發(fā)展之中，并沒有“驗證”的概念，至20 世紀(jì)70 年代后期，才產(chǎn)生“驗證”的想法，并被一些國家引入到GMP 的規(guī)章中。隨后，驗證工作逐步規(guī)范化、法制化。我國也越來越重視驗證工作，并載入GMP，要求全國所有制藥企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行。 藥品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是設(shè)計和生產(chǎn)出來的。 藥品要加強生產(chǎn)過程管理，而驗證是保證生產(chǎn)出持續(xù)穩(wěn)定的藥品的關(guān)鍵，在GMP 認證的現(xiàn)場檢查中， 驗證的缺陷大多數(shù)為主要缺陷和嚴(yán)重缺陷。 2010 年版GMP 關(guān)于驗證的條款有12 條。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理必須要制定各類操作規(guī)程，確保做到“有章可循，照章辦事”，而操作規(guī)程的確立必須以驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)。 藥品生產(chǎn)過程，需要按操作規(guī)程對各種過程進行控制，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程確實可控，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能保持持續(xù)穩(wěn)定。

驗證方案遵循“誰用誰起草”的原則，如生產(chǎn)設(shè)備由生產(chǎn)車間起草，公用工程由工程部人員起草，檢驗方法由QC 起草等。 驗證方案是實施驗證的工作依據(jù)，是重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，也是決定驗證成敗的關(guān)鍵。下面介紹幾種常見的驗證管理。

1 清潔驗證

近幾年，清潔驗證開始重視，特別是不同產(chǎn)品之間的清潔，殘留物必須到規(guī)定的指標(biāo)。 GMP（第一百四十三條）規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 在設(shè)計清潔驗證方案時，要注意如下幾點：

1.1 確定最難清潔的物質(zhì)

不要只將重點局限于活性成分，如果輔料溶解度非常小，輔料也可列為最難清潔物質(zhì)。

1.2 清潔劑的影響

設(shè)備清洗盡量使用水、熱水、堿水、酸水。不要使用有毒的清潔劑，在設(shè)備清洗過程中，要考慮水的硬度，清潔劑對設(shè)備材質(zhì)的影響、對環(huán)境的影響，清潔劑的殘留。

1.3 考慮“三個時間”

生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（待清潔設(shè)備保留時間），已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間（潔凈保留時間），連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。

1.4 確定最難清潔的部位

不可忽視不直接接觸藥品的部位，如呼吸器、抽真空管等；這些部位長期不清洗，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。

2 計算機系統(tǒng)的驗證

計算機系統(tǒng)在制藥企業(yè)被廣泛使用，計算機系統(tǒng)控制的設(shè)備沒有人為的誤差，重復(fù)性好，能幫我們完成某一個具體的任務(wù)（如：稱量、壓片、檢測、文件管理等等），能更好保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，這也是自動化發(fā)展如此迅猛的原因。 計算機系統(tǒng)驗證往往被一些制藥企業(yè)忽視，計算機系統(tǒng)驗證是對計算機中與儀器聯(lián)用的各類工作站進行驗證，規(guī)范計算機系統(tǒng)，保證工作站的正常運行，確保計算機系統(tǒng)的準(zhǔn)確性、真實性、可靠性。 適用于制藥企業(yè)具有工作站的計算機系統(tǒng)。 包括設(shè)備的PLC、儀器自帶的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)及自編程序等，在進行計算機系統(tǒng)驗證時，要注意如下幾點：

2.1 把握好計算機系統(tǒng)的驗證生命周期

計算機系統(tǒng)驗證不能只局限于該系統(tǒng)地使用過程，要從驗證生命周期的角度去考慮計算機系統(tǒng)驗證。對于GMP 范疇內(nèi)的計算機系統(tǒng)，與藥品法規(guī)相關(guān)的關(guān)注點就是： 計算機系統(tǒng)支持的業(yè)務(wù)一旦出現(xiàn)問題，也會影響患者的安全，產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)數(shù)據(jù)的完整性。要正確把握好計算機系統(tǒng)的驗證生命周期，計算機系統(tǒng)驗證周期包括系統(tǒng)初期的計劃階段，系統(tǒng)中期的安裝、使用和維護階段，系統(tǒng)退役階段。

2.2 計算機系統(tǒng)發(fā)生變更，必須有針對性的進行再驗證

變更類型包括：硬件變更、軟件變更（包括軟件的升級）及數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵參數(shù)的變更。 為了維護系統(tǒng)始終處于已驗證狀態(tài)，應(yīng)對其變更實施控制。

2.3 計算機系統(tǒng)驗證狀態(tài)的維持

（1）所有的計算機系統(tǒng)都容易被破壞 天災(zāi)，硬件老化，系統(tǒng)更新，系統(tǒng)缺陷，操作人員交替/離職/新人，環(huán)境變化及其他等等。經(jīng)過驗證合格后，信息部門應(yīng)指導(dǎo)使用人員正確的使用和維護保養(yǎng)計算機；

（2）生產(chǎn)用計算機系統(tǒng)應(yīng)定期監(jiān)視性能 CPU 使用情況，儲存器使用情況，空白磁盤容量，必要時采取相應(yīng)的措施確保計算機系統(tǒng)能完成預(yù)期的生產(chǎn)使用。

（3）關(guān)注計算機系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險評估 沒有風(fēng)險評估會在后期使用和維護過程中產(chǎn)生很多的質(zhì)量的問題。風(fēng)險評估就是把后期可能發(fā)生的問題提前識別出來并制定相應(yīng)的控制預(yù)案，以便在實施過程中落實控制預(yù)案，確保計算機系統(tǒng)在整個生命周期中能順利運行。 計算機系統(tǒng)的風(fēng)險評估屬于GMP 范疇， 計算機系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險控制是制藥行業(yè)的特殊要求。

（4） 建立好計算機系統(tǒng)驗證團隊 計算機系統(tǒng)驗證不是一個人、兩個人就能完成的。 需要建立一個有一定知識和經(jīng)驗的團隊。 驗證人員應(yīng)包括藥品生產(chǎn)技術(shù)骨干、質(zhì)量管理人員和信息部人員，必要的時候可以請軟件開發(fā)公司、計算機驗證咨詢公司幫忙。

3 結(jié)語

很多制藥企業(yè)對驗證重視不夠， 把驗證作為GMP 現(xiàn)場檢查的臨時任務(wù)，導(dǎo)致驗證局限于形式，弄虛作假現(xiàn)象嚴(yán)重，沒有真正把驗證落到實處，沒有起到驗證的作用，導(dǎo)致部分藥品質(zhì)量不可控，驗證不是一次性的行為，不是某一個人的行為，只有企業(yè)老板重視，監(jiān)管部門重視，企業(yè)管理層重視，多方面努力，把我國的制藥企業(yè)驗證管理提升一個大的臺階，更好的把握藥品的質(zhì)量。

［1］李恒.GMP 實用教程[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2013.

［2］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 修訂)[S].中華人名共和國衛(wèi)生部令79 號,2011.

［3］周慶凱,孫巍,曹鳳蘭,杭太俊.關(guān)于藥品GMP 生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證的探討[J].海峽藥學(xué),2011,23（12）:258-259.

［4］計算機系統(tǒng)驗證[OL]. http://www.doc88.com/p-5991640290023.html.