王增允,孔心涓,李新華

(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科,山東青島 266003)

糖尿病與胰腺癌的相關性研究

王增允,孔心涓,李新華

(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科,山東青島 266003)

流行病學研究證實,糖尿病(DM)與胰腺癌存在相互聯(lián)系。DM不僅能增加胰腺癌的發(fā)生風險,而且風險程度在各型DM中也不相同,同時DM可使胰腺癌病人病死率相應增高;胰島素以及胰島素抵抗在胰腺癌形成過程中起重要作用,高糖血癥狀態(tài)可能導致機體異常代謝,產生氧化應激反應,進而激活相關通路,促進胰腺癌的發(fā)生。

糖尿病;胰腺腫瘤;高糖血癥;胰島素;氧化應激

眾所周知,胰腺癌是惡性程度高、早期診斷困難的消化道腫瘤,預后極差,5年生存率不到5%。流行病學研究表明,糖尿病(DM)是胰腺癌的危險因素,85%已確診的胰腺癌病人糖耐量異常或者患有DM[1];惡性腫瘤與DM的發(fā)病率有密切相關性[2],胰腺癌位居DM病人腫瘤死因的第5位[3]。本文就DM與胰腺癌的相關性以及可能的發(fā)病機制進行綜述。

1 DM的特點

DM是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病,是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。依據(jù)代謝和激素特點的不同可分為3種類型[4]:1型DM(T1DM),病人胰島素嚴重或者絕對缺乏,需要外源性胰島素進行補充;2型DM(T2DM),多伴有肥胖,外周組織對胰島素產生抵抗,致使血糖與胰島素均升高;胰源性DM(T3cDM),以血糖調節(jié)激素嚴重缺乏為特點,與胰腺外分泌功能相關的良惡性疾病有關,包括各種原因導致的急慢性胰腺炎、胰腺囊腫、胰腺創(chuàng)傷或胰腺切除術、囊性纖維化病、血色病、纖維鈣化性胰腺病等[5]。

流行病學研究證實,DM是胰腺癌等多種惡性腫瘤的危險因素。最近BEN等[6]對35篇隊列研究文獻進行Meta分析顯示,DM病人發(fā)生胰腺癌的危險性是非DM病人的2倍。大多數(shù)研究中沒有區(qū)分DM的類型與發(fā)生胰腺癌的關系。然而,瑞典針對確診的30 000例T1DM與腫瘤發(fā)病率的關系進行了分析,與正常人群相比較,T1DM病人的腫瘤發(fā)病率與標準人群的發(fā)病率相同[7]。與此相反,STVENS等[8]的Meta分析顯示,T1DM發(fā)生胰腺癌的RR是非DM病人的2倍。為驗證T2DM與胰腺癌的相關性,HUXLEY等[9]對36篇相關文獻進行Meta分析,結果顯示,T2DM病人患胰腺癌的危險度是非DM病人的1.82倍。OGUNLEYE等[10]的研究也證實,T2DM能夠增加胰腺癌的發(fā)病風險。LI等[11]研究顯示,T2DM病人發(fā)生胰腺癌的危險性是對照組的1.8倍,然而T2DM的病程多數(shù)較短,幾乎與胰腺癌同時確診,很可能是隱匿的T3cDM。

此外,BEN等[6]研究結果還顯示,DM病程與胰腺癌的危險性呈負相關關系,DM病史小于1年最易發(fā)生胰腺癌。AGGARWAL等[12]分析不同腫瘤病人中DM的發(fā)病率與特點,并與非腫瘤病人進行比較,結果顯示各腫瘤中DM的發(fā)病率沒有統(tǒng)計學意義上的差異;而新發(fā)DM是胰腺癌的發(fā)病因素,且具有顯著的特異性。也就是說,DM病人中存在T3cDM。

目前有關DM病人胰腺癌病死率的研究報道較少。VERLATO等[13]研究顯示,T2DM病人胰腺癌的標化病死率為1.33,女性病死率較男性為高。ANSARY-MOGHADDAM等[14]對亞太地區(qū)的人群進行了隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)DM病人死于胰腺癌的危險度為1.76。此外,吸煙與肥胖也是胰腺癌死亡的重要危險因素,而體育鍛煉具有保護作用,能降低胰腺癌的死亡風險。

2 DM誘發(fā)胰腺癌形成的可能機制

2.1 高糖血癥

糖代謝異常是腫瘤細胞的生物化學標志,大多數(shù)腫瘤細胞能夠快速、高效地調節(jié)葡萄糖的攝取過程,在這個過程中并不需要胰島素參與[15]。胰腺癌的發(fā)生危險與空腹血糖值呈正相關[16]。但高糖血癥促進腫瘤細胞生長的證據(jù)不足。在一動物實驗研究中,采用四氧嘧啶誘導β細胞破壞制備DM模型,模型組動物腫瘤組織的生長減慢[15],提示胰島素缺乏時高糖血癥不會促進胰島素依賴性腫瘤生長。GAPSTUR等[17]研究顯示,餐后高濃度血糖病人死于胰腺癌的風險是低濃度血糖病人的1.60～2.15倍,去除隨訪5年內死亡的病例后,其相對危險度只是輕微降低。提示餐后血糖異常升高是胰腺癌的發(fā)病因素。

MULHOLLAND等[18]就碳水化合物和精制糖的攝入、血糖指數(shù)/負載與胰腺癌之間的關系進行了Meta分析,但是尚未得出肯定的結論。而68%的胰腺癌病人存在不同程度的血糖代謝異?；蛘咄庵芤葝u素抵抗,并且胰島素抵抗指數(shù)較高。但是血糖水平的高低與腫瘤的分期、發(fā)生部位無關[19]。因此,高糖血癥是胰腺癌的危險因素還是腫瘤病人機體本身胰島素抵抗導致的反應性的高糖血癥,目前尚不明確。

2.2 高胰島素血癥、胰島素抵抗

胰島素是一種重要的合成代謝激素,不僅能加速葡萄糖的氧化和酵解,抑制糖原分解和異生而降低血糖,而且能增加氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成,抑制蛋白質的分解,從而促進有絲分裂,促進機體生長。STOLZENBERG-SOLOMON等[20]研究顯示,高胰島素血癥、胰島素抵抗能增加胰腺癌的發(fā)生風險,高濃度的胰島素水平發(fā)生胰腺癌的危險性是低濃度的2.01倍;程度較高的胰島素抵抗發(fā)生胰腺癌的危險性是低程度的2.71倍。因此,高濃度的胰島素水平及嚴重的胰島素抵抗可能是胰腺癌的促發(fā)因素。

外周胰島素抵抗使得胰腺組織中β細胞活性反應性增高,致使胰島素過度分泌。在接受胰島素治療的DM病人中,胰腺外分泌組織胰島素濃度遠遠高于循環(huán)中胰島素水平。實驗證明,胰島素不僅能通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)促進DNA的合成、細胞增殖,而且通過三磷酸肌醇激酶的活化以及葡萄糖轉運蛋白Ⅰ的表達,增加外周組織對葡萄糖的利用。除此之外,高濃度的胰島素不僅可以通過增加底物的生物利用度間接刺激胰腺癌細胞生長,還可以作為營養(yǎng)因子直接促進癌細胞的生長,這在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

瑞典的一項大型研究結果表明,高水平的空腹與餐后血糖濃度發(fā)生胰腺癌的RR是低濃度的2.49倍,校正之后,其值的變化不具有統(tǒng)計學意義。也就是說高胰島素水平與胰腺癌之間存在相互聯(lián)系,且不受肥胖因素的影響[21]。

2.3 氧化應激

氧化應激能夠觸發(fā)胰島素抵抗形成的病理過程。流行病學調查表明,氧化應激和胰島素抵抗之間存在相互聯(lián)系。MIDAOUI等[22]就氧化應激與胰島素抵抗之間因果關系進行了動物實驗研究,與長期應用葡萄糖喂養(yǎng)的SD大鼠相比較,應用抗氧化劑α-硫辛酸喂養(yǎng)的SD大鼠的心臟線粒體超氧化物陰離子以及血漿糖基化終產物均減低,由此推斷抗氧化劑α-硫辛酸能夠通過抑制線粒體超氧化物陰離子以及糖基化終產物產生,減少機體的氧化應激,降低血糖濃度,從而減少胰島素抵抗。此外,各種胰島素抵抗的實驗模型制備過程表明,氧化應激反應起著關鍵的作用[14]。在這些模型中,高糖血癥,特別是餐后高糖血癥,是氧化應激的一種直接原因,它可能通過線粒體電子傳遞鏈產生過量的超氧化產物,這也是機體發(fā)生級聯(lián)反應導致DM的扳機點[23]。在人胰腺癌細胞系capan-1,高糖血癥能夠增加醛糖還原酶的表達和活化,進而特異性地激活多元醇通路,減少胰腺的分泌。線粒體活性氧能夠阻止核因子-κB及炎癥因子相關基因的活化,從而抑制細胞增殖分化。而超氧化物歧化酶可以降低細胞內活性氧的水平[23]。體外實驗結果也表明,胰腺癌細胞系中超氧化物歧化酶活性低于正常胰腺組織。CULLEN等[24]研究顯示,胰腺癌病人的胰腺組織過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化物酶等濃度較低。這些結果表明,氧化應激調節(jié)胰腺癌的生長[26]。

3 結語

DM與胰腺癌的關系密切,長期高糖血癥狀態(tài)是代謝異常,機體產生氧化應激并激活相關通路的基礎。從不同角度入手,研究DM誘發(fā)胰腺癌的發(fā)病機制,探尋相應的預防措施,對降低DM病人胰腺癌的發(fā)病率,提高生存質量,改善預后有重要意義。

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(本文編輯 厲建強)

R576

A

1008-0341(2014)01-0090-03

10.13362/j.qlyx201401036

2013-01-23;

2013-06-28

王增允(1986-),女,碩士研究生。

孔心涓(1969-),女,博士,副主任醫(yī)師,碩士生導師。