劉建安 綜述 徐江濤 審校

1新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆烏魯木齊 830000；2蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830000

帕金森病輕度認知障礙研究進展

Advances in research of mild cognitive impairment in Parkinson's disease patients

劉建安1綜述 徐江濤2審校

1新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆烏魯木齊 830000；2蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830000

在非癡呆帕金森病人中，輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)非常普遍。然而，由于研究方法不同和缺乏統(tǒng)一的診斷標準，目前對于帕金森病輕度認知障礙(mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI)的發(fā)病率和臨床特征等方面的看法不盡相同。一般來講，有MCI的帕金森病人所表現(xiàn)出的認知損害，其認知域包括執(zhí)行功能、注意力、視覺功能等方面。PD-MCI實際的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的，大多數(shù)表現(xiàn)為單一性非記憶功能損害。PD-MCI，尤其是后部皮質(zhì)的病變，可能是帕金森病人最終發(fā)展為癡呆的高危因素。

帕金森?。话V呆；輕度認知障礙

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，在未來20年中，其發(fā)病率將會增長一倍以上[1]。盡管Parkinson本人當初并沒有描述帕金森病患者智能受損的情況，但是現(xiàn)在人們已經(jīng)普遍認為認知功能障礙是帕金森病患者的常見表現(xiàn)。事實上，帕金森病的非運動癥狀與其運動癥狀對患者的影響同樣重要，帕金森病的非運動癥狀不僅包括認知功能損害，而且包括情感障礙、精神癥狀、睡眠障礙和自律功能障礙等[2]。早期關(guān)于輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的研究強調(diào)其在整體認知功能和日常功能中記憶的損害，并且認為MCI是阿爾茨海默病的前驅(qū)階段[3-4]。人們對帕金森病認知功能損害關(guān)注度的增加以及對于MCI標準的認識的發(fā)展為進一步研究帕金森病輕度認知障礙(mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI)鋪平了道路[5]。研究表明PD-MCI出現(xiàn)在帕金森病人認知衰退的早期階段，而且是其最終發(fā)展為癡呆的一個獨立危險因子[6]；非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素和五羥色胺是引起非運動癥狀的關(guān)鍵物質(zhì)，這也為針對治療認知和情感癥狀藥物的研究提供了理論依據(jù)[7]。由于在人口學(xué)研究、神經(jīng)心理學(xué)測試和對帕金森病臨床表現(xiàn)的認識中，人們對PD-MCI的認識不盡相同，從而使得對于這些研究的解讀變得非常困難[8]。另外，關(guān)于是否所有的PD-MCI都會進展為癡呆，以及在其是否存在遺傳易感性和潛在的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)等方面還沒有定論[9]。由于前期的研究基礎(chǔ)不足，關(guān)于PD-MCI標準的內(nèi)容明顯不夠成熟，需要的診斷標準首先應(yīng)該能夠篩選出為臨床調(diào)查研究和嘗試治療所需的標準統(tǒng)一的人群隊列[10]。目前需要對PD-MCI的臨床進程、治療的反應(yīng)性和認知域的子項目等方面展開研究[11]。本文將從PD-MCI的發(fā)病機制入手，全面回顧其臨床表現(xiàn)、診斷、治療等方面的最新進展情況。

1 帕金森病輕度認知障礙的發(fā)病機制

非癡呆帕金森病認知損害的病因一般包括多巴胺能類、膽堿能類神經(jīng)遞質(zhì)的改變，邊緣系統(tǒng)、皮質(zhì)及其他系統(tǒng)Lewy體、神經(jīng)突的改變、淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)等神經(jīng)病理學(xué)病變以及腦血管疾病等[12]。多巴胺能類神經(jīng)遞質(zhì)的改變與患者執(zhí)行功能受損關(guān)系密切。執(zhí)行功能可以反映大腦額葉的損害，特別是背外側(cè)前額皮質(zhì)的損害，這種損害最終導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路和中腦皮質(zhì)通路的退化[13]。低多巴胺能狀態(tài)，如啟動多巴胺能治療之前、撤除左旋多巴或其他多巴胺能藥物之后及突然藥物減量等都會引起執(zhí)行功能的紊亂，導(dǎo)致精神活動靈活性降低和工作記憶受損[14]。帕金森病相關(guān)的認知損害中除了多巴胺膽堿能系統(tǒng)，其他部位往往也會受到影響：Mirnatec基底神經(jīng)核退化、皮質(zhì)膽堿能活性降低、額葉和顳葉膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降等[15]。以上缺陷與帕金森病注意力、學(xué)習(xí)能力和記憶力的損害相關(guān)。

迄今為止，對于PD-MCI的神經(jīng)病理學(xué)研究非常有限。這其中最為經(jīng)典的是美國著名學(xué)者Brak和他的團隊對帕金森病神經(jīng)病理學(xué)進展階段性的描述。這項研究中涉及到早期(被其稱為第三階段)引起認知變化的腦區(qū)域病變，這一階段的特征性變化就是黑質(zhì)密部以及前腦基底部大細胞核團中投射神經(jīng)元的病變。根據(jù)這項研究得出的結(jié)論，前腦基底部和前額皮質(zhì)中的膽堿能缺陷可能是導(dǎo)致帕金森病部分認知損害的原因[16]。但是Adler卻通過在8個病例中對Lewy體病變的觀察發(fā)現(xiàn)PD-MCI在神經(jīng)病理學(xué)方面的異質(zhì)性，這8個存在認知損害的帕金森病例，其Lewy體病變是不同的，其中5個累及邊緣系統(tǒng)/新皮質(zhì)；2例具有阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)改變[17]。

2 帕金森病輕度認知障礙的臨床表現(xiàn)

PD-MCI認知功能損害的臨床表現(xiàn)是多樣化的，其范圍和程度跨度很大，一般分為記憶損害類和非記憶損害類。

典型PD-MCI患者的主訴一般包括做事速度變慢、注意力集中能力下降和詞匯尋找障礙。通過一般測試在PDMCI患者中發(fā)現(xiàn)的受損認知域通常有執(zhí)行功能、精神活動速度、視覺空間能力、語言和記憶功能，其中最突出的是執(zhí)行功能、注意力、精神活動速度、記憶力和視覺空間能力方面的問題[6]。執(zhí)行功能包括計劃能力、組織能力和目標引導(dǎo)行為的調(diào)節(jié)能力，這些依賴于額部紋狀體環(huán)路的完整，后者包括諸如前額背外側(cè)皮質(zhì)和與之相連的基底神經(jīng)節(jié)。這些不但是“皮質(zhì)下癡呆綜合征”的顯著特點，也是PD-MCI的特點[18]。PD-MCI病人的語言功能相對減弱：自發(fā)語言信息量降低、對復(fù)雜語句理解能力下降、語言流暢性降低。這些都反應(yīng)了額葉皮質(zhì)概念形成功能的受損[19-20]。在記憶力方面，PD-MCI病人表現(xiàn)自由喚起功能受損導(dǎo)致的對新知識學(xué)習(xí)能力的減退，但這一缺陷可以通過對語義線索的尋找和識別而得到部分改善[21]。

PD-MCI的臨床表現(xiàn)是異質(zhì)性的，包括記憶損害類和非記憶損害類，有單一性損害，也有復(fù)合性損害。雖然一部分PD-MCI的病人表現(xiàn)更多的記憶性或皮質(zhì)性損害，但總體來說，單一的非記憶性損害占主體。Caviness等的研究中單一認知損害的占67%，復(fù)合性損害的占33%；額部皮質(zhì)功能或執(zhí)行功能是最常見的受損域，接下來是記憶功能受損[7-9]。另一項關(guān)于PD-MCI的多中心協(xié)作研究中，Aarsland等[9]報告單一性損害發(fā)生率最高，達19.5%，而復(fù)合性損害僅為6.3%。

3 帕金森病輕度認知障礙的診斷

在目前還沒有一個得到共識的診斷標準的情況下，PD-MCI的診斷主要依賴于其概念。一般來講，它是指無帕金森病癡呆的認知損害綜合征?，F(xiàn)行的MCI的概念還不能明確說明應(yīng)該用多少或者哪一個神經(jīng)心理學(xué)工具進行評估，以及采用什么界限范圍，但這些對于PD-MCI的診斷以及相關(guān)的研究都是非常重要的。在研究中，不同的測試方法、界定范圍和分值不但會改變PD-MCI的病例數(shù)，也會改變對照組的病例數(shù)，而影響最終的研究結(jié)果[7]。

一些作為篩選PD-MCI/帕金森病癡呆的國際性測評工具相繼推出，這其中包括MoCA，SCOPA-COG，PANDA，PD-CRS和DRS等[22]。其中MoCA是最早作為在普通人群中篩選MCI的工具，評定項目包括方向、執(zhí)行功能、注意力、命名、語言抽象和視覺構(gòu)建能力[23]。一些研究表明，盡管MoCA在篩選帕金森病癡呆方面有很好的操作性，而且敏感度也可以接受(83%)，但是在篩選PD-MCI時的特異度只有53%[24]。在另一項關(guān)于帕金森病人的研究中，114人中21人被診斷PD-MCI，MoCA，SCOPA-COG，和經(jīng)過標化的MMSE在辨別帕金森病癡呆和非帕金森病癡呆、PD-MCI和認知正常的帕金森病方面表現(xiàn)優(yōu)異；尤其在篩選PD-MCI方面表現(xiàn)最佳，敏感度90%，特異度75%，陰性預(yù)測值為95%[25]。SCOPA-COG的測試項目包括非語言性和語言性記憶、注意力、執(zhí)行功能、語言流暢性和視覺空間功能，一項研究表明其對帕金森病認知缺陷是可靠和敏感的，不但可以測評前額皮質(zhì)功能而且可以測評后部皮質(zhì)功能[26]。馬蒂斯DRS作為一個國際性認知測評工具重點是測評額葉功能，在篩選帕金森癡呆方面被廣泛應(yīng)用。在最近一項包括40名帕金森病人的研究中，DRS顯示的敏感度是72%，特異度是86%[27]。

越來越多的人開始認識到，在帕金森病中，運動和非運動癥狀都可以影響認知功能進而影響PD-MCI的診斷[20-21]。

4 帕金森病輕度認知障礙的治療

到目前為止，在專門針對PD-MCI臨床治療方面的研究是有限的。多巴胺能類藥物如左旋多巴或多巴胺激動劑對一些PD-MCI的病人可能有效，如改善其執(zhí)行功能，但對另外一些PD-MCI的病人卻是無效或有害的[14]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心協(xié)作性研究表明雷沙吉蘭對改善PD-MCI患者在執(zhí)行功能和注意力等方面相關(guān)的認知功能有幫助[28]。還有研究表明，阿托莫西汀使一些注意力不足并多動癥的非癡呆性帕金森病人在改善執(zhí)行功能方面受益[29]。還有一些初步性的研究顯示計算機游戲可以改善執(zhí)行功能、注意力、視覺空間功能和記憶力方面的神經(jīng)心理學(xué)測試成績[30]。當然，這還需要更進一步深入的研究。

1 Dorsey ER， Constantinescu R， Thompson JP， et al. Projected number of People with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030［J］. Neurology， 2007， 68（5）： 384-386.

2 Hughes TA， Ross HF， Mindham RH， et al. Mortality in parkinson's disease and its association with dementia and depression［J］. Acta Neurol Scand， 2004， 110（2）： 118-123.

3 Roberts RO， Geda YE， Knopman DS， et al. The Mayo clinic study of aging： design and sampling， participation， baseline measures and sample characteristics［J］. Neuroepidemiology， 2008， 30（1）：58-69.

4 Farias ST， Mungas D， Reed BR， et al. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts［J］. Arch Neurol， 2009， 66（9）： 1151-1157.

5 Aarsland D， Br?nnick K， Janvin C， et al. Frequency and profile of mild cognitive impairment （MCI） in Parkinson's disease：A multicentre meta-analysis of neuropsychological data［J］. Movement Disorders， 2009， 24（Suppl 1）：S288.

6 Caviness JN， Driver-Dunckley E， Connor DJ， et al. Defining mild cognitive impairment in Parkinson's disease［J］. Mov Disord，2007， 22（9）： 1272-1277.

7 Petersen RC， Roberts RO， Knopman DS， et al. Mild cognitive impairment： ten years later［J］. Arch Neurol， 2009， 66（12）：1447-1455.

8 Litvan I， Aarsland D， Adler CH， et al. MDS Task Force on mild cognitive impairment in Parkinson's disease： critical review of PDMCI［J］. Mov Disord， 2011， 26（10）：1814-1824.

9 Aarsland D， Bronnick K， Williams-Gray C， et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease： a multicenter pooled analysis［J］. Neurology， 2010， 75（12）： 1062-1069.

10 Riedel O， Klotsche J， Spottke A， et al. Cognitive impairment in 873 patients with idiopathic Parkinson's disease. Resultsfrom the German Study on Epidemiology of Parkinson's Disease with Dementia（GEPAD）［J］. J Neurol， 2008， 255（2）： 255-264.

11 Verbaan D， Marinus J， Visser M， et al. Cognitive impairment in Parkinson's disease［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2007， 78（11）：1182-1187.

12 Sollinger AB， Goldstein FC， Lah JJ， et al. Mild cognitive impairment in Parkinson's disease： subtypes and motor characteristics［J］. Parkinsonism Relat Disord， 2010， 16（3）： 177-180.

13 Dalrymple-Alford JC， Livingston L， MacAskill MR， et al. Characterizing mild cognitive impairment in Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2011， 26（4）： 629-636.

14 Mamikonyan E， Moberg PJ， Siderowf A， et al. Mild cognitive impairment is common in Parkinson's disease patients with normal Mini-Mental State Examination （MMSE） scores［J］. Parkinsonism Relat Disord， 2009， 15（3）： 226-231.

15 Cools R， Lewis SJ， Clark L， et al. L-DOPA disrupts activity in the nucleus accumbens during reversal learning in Parkinson's disease［J］. Neuropsychopharmacology， 2007， 32（1）： 180-189.

16 Adler CH， Caviness JN， Sabbagh MN， et al. Heterogeneous neuropathological findings in Parkinson's disease with mild cognitive impairment［J］. Acta Neuropathol， 2010， 120（6）： 827-828.

17 Dujardin K， Duhamel A， Delliaux M， et al. Cognitive complaints in Parkinson's disease： its relationship with objective cognitive decline［J］. J Neurol， 2010， 257（1）： 79-84.

18 Rosenthal E， Brennan L， Xie S， et al. Association between cognition and function in patients with Parkinson disease with and without dementia［J］. Mov Disord， 2010， 25（9）： 1170-1176.

19 Dalrymple-Alford JC， Livingston L， MacAskill MR， et al. Characterizing mild cognitive impairment in Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2011， 26（4）：629-636.

20 Pascual-Sedano B， Kulisevsky J， Barbanoj M， et al. Levodopa and executive performance in Parkinson's disease： a randomized study［J］. J Int Neuropsychol Soc， 2008， 14（5）： 832-841.

21 Dubois B， Burn D， Goetz C， et al. Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia： recommendations from the movement disorder society task force［J］. Mov Disord， 2007， 22（16）：2314-2324.

22 Tr?ster AI. A Précis of Recent Advances in the Neuropsychology of Mild Cognitive Impairment（s） in Parkinson's Disease and a Proposal of Preliminary Research Criteria［J］. J Int Neuropsychol Soc，2011， 17（3）：393-406.

23 Chou KL， Amick MM， Brandt J， et al. A recommended scale for cognitive screening in clinical trials of Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2010， 25（15）： 2501-2507.

24 Kulisevsky J， Pagonabarraga J. Cognitive impairment in Parkinson's disease： tools for diagnosis and assessment［J］. Mov Disord，2009， 24（8）： 1103-1110.

25 Hoops S， Nazem S， Siderowf AD， et al. Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease［J］. Neurology， 2009， 73（21）： 1738-1745.

26 Dalrymple-Alford JC， MacAskill MR， Nakas CT， et al. The MoCA：well-suited screen for cognitive impairment in Parkinson disease［J］. Neurology， 2010， 75（19）： 1717-1725.

27 Villeneuve S， Rodrigues-Brazète J， Joncas S， et al. Validity of the mattis dementia rating scale to detect mild cognitive impairment in parkinson's disease and REM sleep behavior disorder［J］. Dement Geriatr Cogn Disord， 2011， 31（3）： 210-217.

28 Parnetti L， Tiraboschi P， Lanari A， et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies［J］. Biol Psychiatry， 2008， 64（10）：850-855.

29 Hanagasi HA， Gurvit H， Unsalan P， et al. The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson's disease patients without dementia：a randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter study［J］. Mov Disord， 2011， 26（10）：1851-1858.

30 París AP， Saleta HG， de la Cruz Crespo Maraver M， et al. Blind randomized controlled study of the efficacy of cognitive training in Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2011， 26（7）： 1251-1258.

R 742

A

2095-5227(2014)02-0199-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.030

2013-11-01 10:53

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131101.1053.001.html

2013-09-10

蘭州軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目(LXH-2009024)

劉建安，碩士，主治醫(yī)師。Email: liujianan813@sina.com

徐江濤，碩士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授。Email: xu jiangtao1959@163.com