李 蕓， 閆治攀， 魏舒暢， 劉永琦

（1.甘肅中醫(yī)學(xué)院， 甘肅省高校中藏藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 甘肅 蘭州 730000）

鹽酸小檗堿、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌促進(jìn)苦參堿透皮吸收的量效關(guān)系研究

李 蕓， 閆治攀， 魏舒暢， 劉永琦*

（1.甘肅中醫(yī)學(xué)院， 甘肅省高校中藏藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 甘肅 蘭州 730000）

目的 研究不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的鹽酸小檗堿、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌對(duì)苦參堿透皮吸收的影響。方法 采用YB-P6 型智能透皮試驗(yàn)儀， 以小鼠皮膚為滲透屏障進(jìn)行體外透皮吸收試驗(yàn)， 采用 HPLC法測(cè)定苦參堿的量， 計(jì)算累積透過量和透皮速率等滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 結(jié)果 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù) （5%、 3%、 1%） 的 3 種物質(zhì)對(duì)苦參堿透皮吸收的影響為吳茱萸揮發(fā)油 3% ＞1% ＞5% ＞空白， 大黃總蒽醌 5% ＞空白 ＞3% ＞1%， 鹽酸小檗堿 空白 ＞1% ＞3% ＞5%。 結(jié)論 吳茱萸揮發(fā)油對(duì)苦參堿有顯著的促透作用，大黃總蒽醌不明顯，鹽酸小檗堿不僅無促透作用，反而抑制其透皮吸收。

苦參堿；透皮吸收；鹽酸小檗堿；吳茱萸揮發(fā)油；大黃總蒽醌；量效關(guān)系

透皮吸收制劑具有可維持穩(wěn)定的血藥濃度、避免肝臟 “首過效應(yīng)”、 降低藥物毒副作用、 給藥方便等優(yōu)點(diǎn)［1］， 是目前最 受 親 睞的一類新 型 制 劑，每年以 17%的增長率高速發(fā)展［2］。 但由于皮膚的屏障作用，使得許多藥物的透皮吸收效果往往不甚理想。促進(jìn)藥物透皮吸收，是該類制劑應(yīng)解決的關(guān)鍵技術(shù)。使用透皮吸收促進(jìn)劑是增加藥物透皮吸收的首選方法。由于化學(xué)促滲劑氮酮、丙二醇等專屬性不強(qiáng)、刺激性較大等諸多缺點(diǎn)，從中藥中尋找促滲作用良好、 刺激性小的萜類、 植物精油等［3］天然促透劑已日益受到重視。本實(shí)驗(yàn)以苦參堿作為被促滲工具藥，從傳統(tǒng)中藥制劑中使用頻率較高的“ 藥引類” 中藥 吳茱萸［4-8］、 黃 連［6，9］、 大黃［9-10］中提取吳茱萸揮發(fā)油、鹽酸小檗堿和大黃總蒽醌作為促滲劑，考察這3種天然提取物對(duì)標(biāo)示物苦參堿的透皮促進(jìn)作用，以發(fā)現(xiàn)有促透活性的天然透皮促進(jìn)劑。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 儀器 Aglient-1100 高效液相色 譜 儀； DAD檢測(cè)器；YB-P6 型智能透皮試驗(yàn)儀 （天津天光光學(xué)儀器有限公司）； SY3200-T超聲清洗機(jī) （上海聲源超聲波儀器有限公司）； BT125D電子天平 （賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；雙蒸水機(jī) （Classic series-HeadForce-0902008 力康發(fā)展有限公司）。

1.2 試藥 吳茱萸飲片 （批號(hào) 20080201）、 黃連飲 片 （ 批 號(hào) 20080209 ）、 大 黃 飲 片 （ 批 號(hào)20080209） 經(jīng)甘肅中醫(yī)學(xué)院魏舒暢教授鑒定分別為蕓 香 科 植 物 吳 茱 萸 Evodia rutaecarpa （ Juss.）Benth 干 燥 近 成 熟 果 實(shí)、 毛 茛 科 植 物 黃 連 Coptis chinensis Franch. 的 根 莖、 蓼 科 植 物 掌 葉 大 黃Rheum palmatam L的 干 燥 根 莖。苦 參 堿 對(duì) 照 品（中國藥品生物制品檢定所， 批號(hào) 110805-200508，供含量測(cè)定用）； 苦參堿 （純度 ＞98%， 四川成都恩科華生物技術(shù)有限公司， 批號(hào) SKH20110768）；吳茱萸揮發(fā)油、 鹽酸小檗堿 （93.45%）、 大黃總蒽醌 （純度 94.6%） 均為自制。詩碧脫毛膏 （上海詩碧化妝品有限公司， 批號(hào) 50260002）； 甲醇為色譜純；三乙胺為分析純；水為雙蒸水；其他試劑均為分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)昆明種小鼠， 體質(zhì)量（20 ±2） g， 雄性， 購于 （甘肅中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）， 實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物 生 產(chǎn)許可證號(hào)： SCXK （ 甘）2011-0001， 實(shí) 驗(yàn) 設(shè) 施 合 格 證： SYXK （ 甘 ）2011-0001。

2 天然透皮促進(jìn)劑的制備

2.1 鹽酸小檗堿的制備 實(shí)驗(yàn)方法采用 70%乙醇提取， 將所得干膏用 0.5%硫酸處理，酸水液加石灰乳 （調(diào) pH 10 ～12）處理， 濾液再用濃 HCl調(diào) pH 1 ～2 處理， 氯化鈉鹽析， 放置， 所得沉淀反復(fù)用熱水溶解 HCl調(diào) pH 2 ～3 處理， 得粗總生物堿，用紫外-可見分光光度法測(cè)定最高含有量 93.45%。

2.2 吳茱萸揮發(fā)油的制備 取吳茱萸藥材 1.5 kg，平均分成 3 份， 每份 500 g， 每份加 6 倍量蒸餾水加熱回流提取 5 h， 得揮發(fā)油 5.7 m L。

2.3 大黃總蒽醌的制備 將大黃飲片以 75%乙醇為溶劑回流提取，濃縮干燥得干膏。取干膏適量，以 8%HCl溶液和三氯甲烷回流提取得到粗大黃總蒽醌。 用 D301 大孔樹脂純化， 以 75%乙醇洗脫，得到大黃總蒽醌，UV法測(cè)定含有量以大黃素計(jì)為 94.6%。

3 苦參堿體外透皮試驗(yàn)

3.1 分析方法的建立

3.1.1 色譜條件 色譜柱為 Hibar? 250-46，Purospher? STAR，RP-18e（5 μm） sorbent Lot；流動(dòng)相為甲醇-0.05%三乙胺溶液 （70 ∶30）； 體積流量 1 mL/min； 檢測(cè)波長 220 nm； 柱溫 25 ℃； 進(jìn)樣量 20 μL； 理論塔板數(shù)按苦參堿計(jì)算不低于 2 000。3.1.2 溶液的制備

3.1.2.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取苦參堿對(duì)照品 4.35 mg， 置 10 mL量瓶中， 用 70%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

3.1.2.2 供試品溶液的制備 將取出的透皮接受液 （因有效透皮面積較小， 故同一樣品平行3份，合并） 水浴蒸干， 殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ葜?2 mL，即得。

3.1.2.3 苦參堿過飽和溶液的制備 稱取苦參堿對(duì)照品 250.60 mg， 置 50 mL量瓶中， 加入雙蒸水，溶解，搖勻，得不溶性混懸液。

3.1.2.4 陰性溶液的制備 取分別含有吳茱萸揮發(fā)油、鹽酸小檗堿、大黃總蒽醌的水溶液，進(jìn)行透皮試驗(yàn)12 h， 將透皮接受液蒸干， 殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ葜? m L， 即得。

3.1.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 取上述對(duì)照品溶液、 供試品溶液及陰性對(duì)照品溶液，在上述色譜條件下，12 h的陰性樣品無干擾。 理論塔板數(shù)按苦參堿計(jì)算不低于 5 000。 見圖 1。

3.1.4 線性關(guān)系考察 取苦參堿對(duì)照品溶液（0.174 mg/mL），分別進(jìn)樣 1、 5、10、 15、 20、25 μL， 記錄峰面積， 以峰面積 （Y） 對(duì)進(jìn)樣質(zhì)量（μg） 進(jìn)行線性回歸， 回歸方程為 Y=1 262.4X+ 11.916，r=1.0， 結(jié)果 表明： 苦參堿在 0.174 ～4.35 μg內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

圖1 苦參堿陰性對(duì)照、 對(duì)照品及透皮樣品的 HPLC圖Fig.1 HPLC chromatogram s of negative sam p le， reference substances and transdermal sam p les

3.1.5 精密度試驗(yàn) 取同一對(duì)照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5 次， 得峰面積 RSD為0.94%

3.1.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取供試品溶液， 在 0、1、2、3 d 分別進(jìn)樣 20 μL， 測(cè)定峰面積并計(jì)算苦參堿的RSD為 1.67%， 說明供試品溶液在 3 d 內(nèi)穩(wěn)定。

3.1.7 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批樣品 5 份， 按供試品溶液的制備方法制備溶液， 按 “3.1.1” 項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，得苦參堿的 RSD為1.02%。

3.1.8 最低檢測(cè)限 精密吸取對(duì)照品溶液適量，加 70%甲醇逐步稀釋至色譜圖中苦參堿峰高為噪音的3 倍 （信噪比 S/N≥3）。 苦參堿的最低檢測(cè)限為 0.01 μg/mL。

3.1.9 回收率試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液適量， 按“3.2.3” 項(xiàng)下方法所得的 12 h 的陰性溶液稀釋成含苦參堿 0.017 4、0.174、 4.35 mg/mL的低、中、高 3 個(gè)質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液各 3 份， 進(jìn)樣 20 μL測(cè)定， 回收率分別為 98.6%、 102.7%、101.4%，RSD分別為 1.68%、 1.37%、1.13%。

3.2 苦參堿的體外經(jīng)皮滲透度試驗(yàn)

3.2.1 離體小鼠皮膚制備 取體質(zhì)量在 18 ～22 g范圍內(nèi)的雄性昆明種小鼠， 實(shí)驗(yàn)前 24 h時(shí)用脫毛膏脫去腹部絨毛，禁食不禁水。實(shí)驗(yàn)時(shí)，將小鼠頸椎脫臼處死，剝離腹部皮膚，剔除皮下脂肪組織及粘連物，用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈后用生理鹽水浸泡， 置4 ℃冰箱保存， 24 h內(nèi)使用。 使用前仔細(xì)檢查鼠皮的完整性。

3.2.2 供給液和接受液的制備 供給液由苦參堿過飽和溶液和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5% ～1%的透皮促進(jìn)劑組成。以不加透皮促進(jìn)劑的苦參堿飽和溶液作為對(duì)照。 10 組供給液分別為： A為不含促進(jìn)劑 （作對(duì)照）， B～D為 5% ～1%鹽酸小檗堿，E～G為5% ～1%吳茱萸揮發(fā)油， H～J為 5% ～1%大黃總蒽醌。接受液為生理鹽水。

3.2.3 經(jīng)皮滲透試驗(yàn) 采用 YB-P6 型智能透皮試驗(yàn)儀， 有效擴(kuò)散面積為 2.355 （0.785 ×3） cm2，接受室容積為 15 mL。 取小鼠皮膚，用生理鹽水沖洗干凈，剪成適宜大小，置于透皮擴(kuò)散池的供給室與接受室之間，固定。角質(zhì)層面向供給室。將接受室內(nèi)注入生理鹽水作為接受液，并排除氣泡，使皮膚里層與接受液完全接觸。將安裝好的擴(kuò)散池置于（32 ±0.1） ℃恒溫水浴 中， 200 r/min 磁 力攪拌。供給室加入含 （或不含） 透皮促進(jìn)劑的苦參堿過飽和溶液后封閉，分別于試驗(yàn)開始后 2.0、 4.0、6.0、8.0、 10.0、 12.0 h 時(shí)取出全部接受液， 同時(shí)補(bǔ)加同體積 （32 ±0.1） ℃預(yù)熱的生理鹽水。 將取出接受液水浴蒸干， 用甲醇定容至 2 m L， 并用HPLC測(cè)定。

3.2.4 結(jié)果處理 樣品按照 “3.1.1” 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，按下式計(jì)算累積滲透量Q n （μg/cm2）。

Cn為第 n 個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度， Ci為第 i個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度。

以單位面積累積滲透量 （Q）為縱坐標(biāo)， 時(shí)間（t） 為橫坐標(biāo)作圖， 得藥物累積滲透曲線， 對(duì)所得曲線進(jìn)行回歸，求出斜率，即為藥物的滲透速率J（μg/cm2· h）。 直 線 與 t軸的 交 點(diǎn) 為 滯 后 時(shí) 間（ Tlag） 。增滲倍數(shù) （ ER） 為加入滲透促進(jìn)劑后與未加入滲透促進(jìn)劑時(shí)藥物在 12h 內(nèi)的透皮速率常數(shù)之比。結(jié)果見表1。

表 1 不同物質(zhì)對(duì)苦參堿的滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù) （n=5，）Tab.1 K inetics parameters of matrine w ith various substances（ n=5，）

表 1 不同物質(zhì)對(duì)苦參堿的滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù) （n=5，）Tab.1 K inetics parameters of matrine w ith various substances（ n=5，）

促進(jìn) 劑 Q/（ μg·cm-2） Q-t方程 r J/（ μg·cm-2·h-1） ER Tlag0.64 5.0%鹽酸小 檗堿 62.31 ±3.42 Q=5.711 3t-11.311 0.982 8 5.7113 ±1.09 0.28 1.98 3.0%鹽酸小檗堿 157.57 ±7.89 Q=13.482t-13.050 0.992 9 13.482 ±2.09 0.67 0.97 1.0%鹽酸小 檗堿 207.65 ±8.90 Q=15.613t-4.748 0 0.953 7 15.613 ±1.78 0.78 0.30 5.0%吳茱萸揮發(fā)油 369.38 ±21.90 Q=31.230t-25.496 0.992 5 31.23 ±2.98 1.55 0.82 3.0%吳茱萸 揮發(fā) 油 1 319.65 ±31.8 Q=136.50t-257.79 0.994 2 136.5 ±4.89 6.79 1.89 1.0%吳茱萸揮發(fā)油 568.44 ±9.06 Q=51.195t-50.329 0.998 5 51.195 ±3.86 2.55 0.98 5.0%大黃總蒽醌 259.12 ±4.90 Q=18.122t-43.411 0.990 1 18.122 ±0.93 0.90 2.40 3.0%大黃總 蒽醌 199.82 ±15.89 Q=16.406t-7.516 7 0.992 8 16.406 ±0.98 0.82 0.46 1.0%大黃總蒽醌 200.67 ±12.90 Q=16.025t空白組 225.11 ±5.56 Q=20.099t-12.892 0.998 4 20.099 ±1.89 —-6.776 7 0.985 2 16.025 ±0.85 0.80 0.42

以取樣時(shí)間 （t） 為橫坐標(biāo)， 累積滲透量 （Q）為縱坐標(biāo)， 繪制取樣時(shí)間-累積滲透量 （Q） 曲線，見圖2。

圖2 不同物質(zhì)對(duì)苦參堿的透皮促進(jìn)作用的影響Fig.2 Effect of various substances on penetration enhancement of matrine

結(jié)果顯示，不同質(zhì)量分?jǐn)?shù) （5%、 3%、 1%）的3種物質(zhì)對(duì)苦參堿透皮吸收的影響均具有一定的量效關(guān)系，總的趨勢(shì)，吳茱萸揮發(fā)油為 3% ＞1%＞5% ＞空白， 大黃總蒽醌為 5% ＞空白 ＞3% ＞1%， 鹽酸小檗堿為空白 ＞1% ＞3% ＞5%。

吳茱萸揮發(fā)油對(duì)苦參堿有顯著的促透作用，并與質(zhì)量分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)， 以3%促透作用最好。 大黃總蒽醌對(duì)苦參堿促透作用不明顯。鹽酸小檗堿的促透作用與質(zhì)量分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，說明其不但沒有促透作用，反而抑制苦參堿的透皮吸收。

4 討論

4.1 促 滲 工 具 藥 的 選 擇 苦 參 堿 （ matrine，Mat）， 化學(xué)名 Matddin-15-one， 屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，分子骨架可看作2個(gè)喹嗪啶環(huán)的稠合體［11］； 相對(duì)分子質(zhì)量 248.38； 苦參堿最常見的是α-型結(jié)晶， 其熔點(diǎn)為 76 ℃； 苦參堿口服后具有吸收快、消除慢和一定程度的首過效應(yīng)，在家兔體內(nèi)消除半衰期為 4.6 h［12］。生物利用度低于 44.0%，大鼠口服后絕對(duì)生物利用度只有 17.1%左右［13］，在水中的溶解度大于1mg/mL， 在 pH為5 ～9 條件下， 表觀油水分配系數(shù)在 0.052 ～4.216 之間［14］?？鄥A的理化性質(zhì)表明它可作為相對(duì)分子質(zhì)量 600道爾頓以下、 熔點(diǎn)200 ℃以下、 油水分配系數(shù)適中的較易透過皮膚屏障類藥物的代表。

4.2 透皮促進(jìn)效果比較 本實(shí)驗(yàn)考察了質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5%、 3%、1%的吳茱萸揮發(fā)油、 鹽酸小檗堿及大黃總蒽醌對(duì)苦參堿的透皮促進(jìn)作用。結(jié)果表明，吳茱萸揮發(fā)油對(duì)苦參堿有顯著的促透作用，并具有濃度依賴性， 在 1% ～3%范圍內(nèi)量效關(guān)系顯著，以 3%促透作用最好， 5%時(shí)促透作用下降， 并顯著延長透皮時(shí)滯；大黃總蒽醌的促透作用不明顯；鹽酸小檗堿不但沒有促透作用，反而抑制苦參堿的透皮吸收，并隨濃度的增大，透皮時(shí)滯也隨之延長，可能是因?yàn)榇贊B物和被促滲物均為生物堿，存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)提示：被考察的3種提取物中，唯吳茱萸揮發(fā)油具有促透活性，可進(jìn)一步研究其透皮促進(jìn)機(jī)理，這將在后續(xù)工作中進(jìn)行。

4.3 透皮屏障的選擇、 處理與保存 實(shí)驗(yàn)篩選了大鼠、小鼠腹部相同部位皮膚的滲透效果，結(jié)果大鼠皮膚的透皮時(shí)滯較長，均在6 h以上，因此本實(shí)驗(yàn)選用小鼠腹部皮膚，并且是完全相同的部位，以減少實(shí)驗(yàn)誤差。另外鼠皮是否新鮮、鼠皮處理是否符合要求，都直接影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)采用剝皮的前一天脫毛，實(shí)驗(yàn)前1 d下午甚至晚上剝皮，除盡脂肪組織和粘連物后浸泡于生理鹽水中，置4℃冰箱冷藏，于次日清晨五、六點(diǎn)鐘取用，能保證皮膚的新鮮和滲透性能。

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Quantitative dose-effect relationship study of berberine hydrochloride，volatile oil from Euodiae Fructus and total anthraquinone in Rhei Radix et Rhizoma on percutaneous absorption ofmatrine in vitro

LIYun， YAN Zhi-pan， WEIShu-chang， LIU Yong-qi*
（Key Laboratory of Chemistry and Quality for Traditional ChineseMedicines of the CollegeofGansu Province， Gansu Collegeof Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

matrine； transdermal absorption； berberine hydrochloride； volatile oil from Euodiae Fructus； total anthraquinone in Rhei Radix et Rhizoma； dose-effect relationship

R944

： A

： 1001-1528（2014）03-0510-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.014

2013-06-17

2009 年蘭州市科技局項(xiàng)目 （2009-2-11）

李 蕓 （1973—） ， 女， 碩士， 副教授， 碩士 生導(dǎo)師， 研 究方向： 中藥加工 炮制與制劑 工藝。 Tel： 13893362959， E-mail：liyunherb@163.com

*通信作者： 劉永琦 （1973—） ， 男， 碩士， 教授， 碩士生導(dǎo)師， 研究方向： 中藥免疫學(xué)與干細(xì)胞生物學(xué)。 Tel： 13919019578， E-mail：liuyongqi73@163.com