盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 藥劑科， 上海 201102）

［臨 床］

滋陰類中藥治療女童性早熟有效性及相關(guān)臨床指標(biāo)的 M eta 分析與療效比較

盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平*

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 藥劑科， 上海 201102）

目的 評(píng)價(jià)滋陰中藥制劑 （地黃、 知母和黃柏） 與常見(jiàn)的西藥 （甲地孕酮或 GnRH-a） 比較治療兒童性早熟的有效性和安全性。 方法 檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)滋陰中藥制劑治療女童性早熟的隨機(jī)病例對(duì)照研究文獻(xiàn)并進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者 654 例。 總有效率方面： 4 個(gè)滋陰中藥制劑與甲地孕酮比較的研究結(jié)果顯示， 中藥制劑優(yōu)于單用甲地孕酮， 兩組總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01）。 2 個(gè)與促性腺激素釋放激素 擬似劑 （ GnRH-a） 的比 較研究顯示， 兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60， P= 0.84）。 骨齡/年齡差比值方面： 2 個(gè)與 GnRH-a比較的研究顯示， 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.46）。 3 個(gè)與甲地孕酮比較的研究顯示， 滋陰中藥組優(yōu)于甲地孕酮組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.000 2）。 卵巢發(fā)育方面： 2 個(gè)與 GnRH-a或甲地孕酮的比較， 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P=0.21， P=0.43）。 對(duì)聯(lián)合應(yīng)用甲地孕酮和滋陰中藥對(duì)比單一用藥評(píng)分方面：兩組在抑制骨齡增長(zhǎng)，卵巢發(fā)育方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，在乳腺和子宮發(fā)育方面，聯(lián)合用藥組均有顯著性療效（P=0.01， P=0.04）。 結(jié)論 滋陰中藥治療女童性早熟有確切療效， 優(yōu)于單用甲地孕酮， 且臨床中如使用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療女童性早熟可能取得更好的臨床療效。

滋陰；中藥制劑；地黃；知母；黃柏；性早熟；女童

廣義的性早熟 （ precocious puberty， PPB） 一般是指未成年的女童在八歲前或男童在九歲 （或九歲半）前出現(xiàn)第二性征的臨床指征。已有多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明， PPB兒童的社會(huì)暴露因素主要有生理與心理兩個(gè) 方面的起因所導(dǎo)致 的［1-2］。 當(dāng)前受國(guó)家政策影響，國(guó)內(nèi)的獨(dú)生子女出生比例迅速增加，同時(shí)伴隨著物質(zhì)生活水平的提高，臨床中發(fā)現(xiàn)女童的 PPB發(fā)病人數(shù)日趨增多。 我國(guó)的研究表明1980 年末至 1990 年代初， 兒童 PPB呈逐年遞增趨勢(shì)， 其中女童發(fā)病率為男童的 4 ～5 倍［3］。 國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療 PPB的首選藥物為促性腺激素釋放激素?cái)M 似 藥 物 （ gonadotropin-releasing hormone analogue， GnRH-a）， 其機(jī)制為 GnRH-a與受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物， 該復(fù)合物進(jìn)入并破壞水解使得受體細(xì)胞表面的受體數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致其效應(yīng)細(xì)胞對(duì) GnRH失敏促性腺激素分泌減少， 從而使卵泡 刺 激 素 （ Follicle-Stimulating Hormone， FSH）和黃體生成素 （ Luteinizing Hormone， LH） 水平下降，最終改善患兒的第二性征發(fā)育速度和最終身高［4-5］。 當(dāng)前國(guó)內(nèi) GnRH-a臨床用制劑包括達(dá)菲林、達(dá)必佳等， 但由于 GnRH-a制劑價(jià)格昂貴， 且 PPB的控制需要堅(jiān)持長(zhǎng)期藥物治療，一般家庭較難負(fù)擔(dān)和堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。因此，我國(guó)臨床多采用中醫(yī)藥制劑或滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮 （Megestrol， MG） 替代治療。迄今為止應(yīng)用中醫(yī)滋陰中藥的策略來(lái)研究治療兒童 PPB取得了較好的臨床治療效果［6-8］。

中醫(yī)認(rèn)為女童 PPB的起因?yàn)殛幪摶鹜渲委熞瞬捎米剃幗祷鸱?，常使用知柏地黃丸或各類滋陰類中藥組方進(jìn)行治療［9-10］。 關(guān)于人體早期的生 長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程早在 《內(nèi)經(jīng)》 中就有論述， 中醫(yī)認(rèn)為性早熟的病因?yàn)閮和癄I(yíng)養(yǎng)失衡，培補(bǔ)太過(guò)使腎氣過(guò)早充盈，腎氣過(guò)于亢盛，陰陽(yáng)不平衡，造成性發(fā)育提前，即陰虛火旺證。因此，中醫(yī)對(duì)兒童性早熟的陰虛火旺證提出滋陰瀉火方，其組方中的主要藥物為地黃、知母和黃柏，其他配伍組分和輔料由于各地實(shí)際情況和用藥經(jīng)驗(yàn)加減而不同。其中，地黃為君藥，甘微溫，歸肝腎經(jīng)，有補(bǔ)血滋腎填精之功效；黃柏，性苦寒，歸腎膀胱大腸經(jīng)，功能為瀉腎火清虛熱；知母苦甘性寒，歸肺胃腎經(jīng)，有滋陰潤(rùn)燥之效。因此，本文中滋陰類中藥是指中醫(yī)臨床中以滋陰降火方 （包括地黃、 知母和黃柏） 治療兒童性早熟類藥物，臨床中常用的中成藥包括大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸、早熟合劑、早熟一號(hào)，早熟二號(hào)等。因此，中醫(yī)基本思路一般為使用滋陰瀉火方為主治， 其治 療 PPB取 得 一 定了 療 效［11-13］。 另 外， 國(guó)內(nèi)已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)采用中醫(yī)藥治療女童 PPB的臨床研究，但是由于缺乏質(zhì)量評(píng)價(jià)，其臨床效果和安全性仍然不明確。 而且， 女童 PPB療效結(jié)局指標(biāo)較多，包括骨齡、乳腺、子宮、卵巢大小等，其評(píng)價(jià)指 標(biāo) 不 統(tǒng) 一， 臨 床 療 效 較 難 判 別［14-15］。 因 此，對(duì)于滋陰中藥制劑的實(shí)際療效如何，其治療水平與常用抗早熟西藥制劑相比是否具有一致性等，尚無(wú)定論。 還有，滋陰中藥是否優(yōu)于甲地孕酮或 Gn-RH-a，也無(wú)確切答案。 因此， 本文通過(guò) Meta篩選并分析國(guó)內(nèi)滋陰中藥治療女童 PPB的臨床研究，分別采用總有效率、 骨齡差/年齡差比值 （△BA/△CA）、 乳腺、子宮及卵巢的發(fā)育水平為主要療效指標(biāo)做一評(píng)價(jià)，旨在評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外該方面的臨床研究， 以進(jìn)一步提高中醫(yī)藥對(duì)女童 PPB的臨床治療水平。

1 資料和方法

1.1 納入研究 所有臨床使用中醫(yī)理論指導(dǎo)下的滋陰類中藥制劑治療女童 PPB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)本研究要求納入研究的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究 （case-control study）。另外，若滋陰類中藥制劑的公開(kāi)發(fā)表的一次性文獻(xiàn)分析資料完整，無(wú)論其研究中是否使用了盲法均納入。

1.2 病例納入

1.2.1 入選條件 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《小兒內(nèi)分泌學(xué)》和上海市衛(wèi)生局中醫(yī)病癥診療規(guī)范的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 具體指標(biāo)如下： ①＜8歲出現(xiàn)第二性征發(fā)育或＜10 歲月經(jīng)初潮且本研究要求年齡 ＜10 歲， 性別為女性； ②臨床醫(yī)師評(píng)價(jià)乳房屬 TannerⅡ期及以上；③經(jīng)過(guò)3次重復(fù)檢測(cè)骨齡≥實(shí)際年齡1歲以上； ④FSH ＞3 IU/L且 LH ＞5 IU/L； 或 GnRH-a激發(fā)， LH峰值 ＞12IU/L； ⑤使用 B超檢查， 要求子宮體積大于 2mL或卵巢大于 1 mL或卵泡大于4 mm。綜上， 要求以上條件一和條件二為必備，并同時(shí)具備條件三、四和五中的任意兩條的女童，才納入本試驗(yàn)研究序列。文獻(xiàn)納入要求治療組采用滋陰類中藥制劑治療，對(duì)照組采用臨床常用的陽(yáng)性藥物治療 （甲地孕酮或 GnRH-a） 或安慰劑/空白對(duì)照，納入的滋陰中藥臨床研究要求試驗(yàn)前性別、年齡等生理疾病條件均具有可比性。

1.2.2 排除條件 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下 4個(gè)方面：①具有滋陰類中藥或相關(guān)的藥物過(guò)敏史；②嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器的功能障礙或消化疾?。虎壑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的真性PPB或器質(zhì)性 PPB； ④包括性腺腫瘤、腎上腺疾患等先天或后天其他的疾病條件所導(dǎo)致的 PPB。

1.3 檢索策略 分別在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、 中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù) （CSCD）、 中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)， 中國(guó)知網(wǎng) （CNKI）、 萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) （1995—2013 年）、 維普期刊資源整合平臺(tái) （1995—2013 年） 進(jìn)行檢索， 檢索主題詞為 “中醫(yī)藥”、 “性早熟”、 “女童” 等。 外文文獻(xiàn)在 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索， 以 “ traditional Chinese medicine”、 “ sexual precocity”、 “ child”為檢索主題詞。 本研究要求的檢索日期為 2013 年 6 月30日。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 由兩位獨(dú)立的評(píng)價(jià)者 （盧金淼、曹迪）分別閱讀臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)的標(biāo)題與文摘并對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行初步篩選。首先，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其次，詳細(xì)閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否納入。最后，兩人交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果。對(duì)存在分歧的研究文獻(xiàn)，由第三位評(píng)價(jià)者 （高璇） 最終決定是否納入。 本研究全部采用 JADAD方法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，并以≥2分為文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用 RevMan 5.2 軟件進(jìn)行 Meta分析。首先，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入的研究序列無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異就選擇固定效應(yīng)模型；若納入的研究序列有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異就選擇根據(jù)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析或選用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究中的分類變量采用比值 比 （ odds ratio， OR 值 ） 和 95% 可 信 區(qū) 間（95%CI） 為分析統(tǒng)計(jì)， 而連續(xù)型變量采用平均差（MD）和 95%可信區(qū)間為分析統(tǒng)計(jì)量。 最后， 使用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 按上述的檢索策略初次檢索到中文文獻(xiàn)123 篇， 英文 0 篇。文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間截止至2013 年 7 月。 經(jīng)過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題摘要及全文并篩選后，排除研究中未設(shè)立對(duì)照的臨床總結(jié)、動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果及包含重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究，最終有7篇臨床研究論文 （共 654 例患者） 符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)并納入研究， 詳見(jiàn)表1。

表1 研究中所納入臨床隨機(jī)對(duì)照 （RCT） 的一般情況Table.1 General conditions of the included RCT

2.2 文獻(xiàn)描述 所有 PPB患兒均為女性， 年齡 ＜10歲。 所有7 個(gè)試驗(yàn)均采用診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。其中， 1#文獻(xiàn)采用空白對(duì)照， 2#和 3#文獻(xiàn)均采用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療， 其中2#文獻(xiàn)選用加減知柏地黃，4#和 5#文獻(xiàn)均采用達(dá)菲林治療， 6#文獻(xiàn)和 7#文獻(xiàn)分別采用安慰劑空白對(duì)照和甲地孕酮單獨(dú)對(duì)照， 其中 7#文獻(xiàn)采用空白對(duì)照。另外，骨 齡 的 計(jì) 算 △BA/△CA 值： 治 療 前 的△BA/△CA值 =初診時(shí)骨齡 ÷初診時(shí)實(shí)足年齡，而治療后的△BA/△CA值 =治療前后骨齡差值 ÷治療前后實(shí)足年齡的差值。

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

2.3.1 有效率 通過(guò)追溯相關(guān)文獻(xiàn)和聯(lián)系論文作者等方法，納入的7個(gè)研究均獲得了其總有效率，詳見(jiàn)圖1所示。

滋陰中藥與甲地孕酮比較：四個(gè)與甲地孕酮比較的研究的效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。 結(jié)果顯示， 兩組總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR=2.10， 95%CI=1.17 ～3.78， P=0.01）。 其合并研究的 95%CI橫線落在無(wú)效豎線的右側(cè)，故可認(rèn)為結(jié)果表明滋陰中藥治療PPB的總有效率顯著高于甲地孕酮治療。

圖 1 納入的臨床研究總有效性的 M eta 分析Fig.1 Overall validity of seven studies in M eta-analysis

滋 陰 中 藥 與 GnRH-a制 劑 比 較： 兩 個(gè) 與GnRH-a制劑比較的研究的效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。 結(jié)果顯示， 兩組總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR=0.89，95%CI=0.31 ～2.60， P=0.84）。

2.3.2 骨齡差/年齡差 （△BA/△CA值） 滋陰中藥與安慰劑比較：2個(gè)與安慰劑比較的研究的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （SMD= -6.42， 95%CI=-10.88 ～-1.96， P=0.005），滋陰中藥療效顯著優(yōu)于安慰劑組。見(jiàn)圖2。

滋陰中藥與 GnRH-a制劑比較： 2 個(gè)與 GnRH-a制劑比較的研究的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （SMD=0.14， 95%CI=-0.24 ～0.52，P=0.46）。

圖 2 納入骨齡差 /年齡差比值 （△BA/△CA值） 研究的 M eta 分析Fig.2 Bone age difference/age difference ratio value（ △ BA/△ CA value） in Meta-analysis

滋陰中藥與甲地孕酮比較：3個(gè)與甲地孕酮比較的研究的效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示兩組的骨齡差/年齡差比值值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （SMD=-3.86， 95%CI=-5.90 ～ -1.83，P=0.0002）。 其合并效應(yīng)的 95%CI橫線落在無(wú)效豎線的左側(cè)，故可認(rèn)為滋陰中藥治療 PPB抑制骨齡的成熟速度顯著低于甲地孕酮治療，即滋陰中藥組的療效更佳。

2.3.3 抑制卵巢發(fā)育 滋陰中藥組 vs.GnRH-a或滋陰中藥組 vs.甲地孕酮對(duì)卵巢發(fā)育均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P=0.27，P=0.34），說(shuō)明滋陰中藥療效可能與抗早熟西藥相當(dāng)，且滋陰中藥組與甲地孕酮組的差異較 GnRH-a組小。 另外， 研究還表明滋陰中藥與安慰劑對(duì)比，能有效抑制卵巢的生長(zhǎng)速度（SMD=-4.36，95%CI=-6.93 ～-1.80， P= 0.0009）。 見(jiàn)圖3。

圖 3 納入個(gè)體的卵巢發(fā)育大小研究的 M eta 分析Fig.3 Ovary size of the individual in the M eta-analysis of all studies

圖 4 單純藥物與聯(lián)合治療 （對(duì)照） 對(duì)骨齡差/年齡差比值、 乳腺、 子宮和卵巢的影響Fig.4 Pu re drug vs.com bination therapy on the efficacy index （ △BA/△CA， b reast， uterus and ovaries）

2.3.4 聯(lián)合用藥 vs.單一用藥 見(jiàn)圖 4。 目前， 臨床中滋陰中藥有兩種應(yīng)用方法，一種即單用滋陰中藥制劑或甲地孕酮，另外一種聯(lián)合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是對(duì)于聯(lián)合用法與單用法的治療效果，尚無(wú)一致結(jié)論。因此，為探討聯(lián)合用藥 （滋陰中藥+甲地孕酮） 與單獨(dú)用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）， 我們比較了骨齡差/年齡差比值，乳腺發(fā)育， 子宮發(fā)育和卵巢發(fā)育四個(gè)方面。 Meta研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在抑制乳腺發(fā)育和抑制子宮生長(zhǎng)方面具有 顯著性差異 （ P=0.01， P= 0.04）， 而在骨齡差/年齡差比值和卵巢發(fā)育方面兩者差別不大 （P=0.32， P=0.86）。

2.3.5 安全性 在本研究所納入的文獻(xiàn)中， 滋陰中藥組和抗早熟西藥組中均未報(bào)道不良反應(yīng)或在文中表示未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.3.6 敏感性與發(fā)表偏倚 對(duì)全部研究結(jié)果均進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，本研究進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間的敏感度分析，研究結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)存在差異。由圖 5 可見(jiàn)納入 Meta分析的 7 篇文獻(xiàn)均在95%CI線之內(nèi)且呈倒漏斗狀， 因此該漏斗圖提示本文的發(fā)表偏倚較小，即本研究所納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 納入總有效率分析的7個(gè)研究漏斗示意圖Fig.5 Included in the total efficiency analysis of seven stud ies funnel p lot

3 討論

本研究探討了滋陰中藥與抗早熟西藥治療 PPB的有效性情況。首先，圖1中的結(jié)果顯示滋陰中藥治療女童 PPB與安慰劑或空白組比較， 具有顯著性療效。其次， 滋陰中藥治療 PPB，其有效性顯著優(yōu)于單純甲地孕酮治療。 最后， 滋陰中藥與 Gn-RH-a制劑治療兩者無(wú)顯著性差異。 目前的結(jié)果顯示尚不能得出滋陰中藥與 GnRH-a制劑療效優(yōu)劣情況，但是可以得出滋陰中藥療效優(yōu)于甲地孕酮單純治療。 另一方面， 滋陰中藥與 GnRH-a制劑的療效無(wú)差異， 可能提示滋陰中藥的作用機(jī)制可能與 Gn-RH-a通路的抑制有關(guān)。 使用骨齡差/年齡差比值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，滋陰中藥抑制骨齡成長(zhǎng)的速度顯著優(yōu)于甲地孕酮， 同時(shí)滋陰中藥與 GnRH-a制劑在抑制骨齡差/年齡差比值方面無(wú)顯著性差異， 推測(cè)其可能基于相同的治療機(jī)制。甲地孕酮是一種高效孕激素， 然而 Comite F等人研究表明甲地孕酮對(duì)于骨骼過(guò)速生長(zhǎng)及骨骺的提前融合無(wú)抑制作用，不能改善女童的最終身高［23］， 本研究的得出結(jié)果與上述研究一致。 對(duì)甲地孕酮和 GnRH-a制劑的效應(yīng)評(píng)價(jià)顯示， 滋陰中藥在骨齡差/年齡差比值方面顯著優(yōu)于抗早熟西藥治療，這提示滋陰中藥在決定女童的最終身高方面可能要優(yōu)于抗早熟西藥。

另外，中醫(yī)臨床中應(yīng)用滋陰中藥治療女童 PPB有兩種常用的治療策略，一種即單用滋陰中藥制劑或單用甲地孕酮治療，另外一種聯(lián)合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是，對(duì)于聯(lián)合用法與單用法的治療效果，尚無(wú)一致結(jié)論。因此，圖4對(duì)聯(lián)合用藥（滋陰中藥 +甲地孕酮） 與單獨(dú)用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）進(jìn)行了多個(gè)指標(biāo)的比較，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥在抑制乳腺發(fā)育和抑制子宮生長(zhǎng)方面，比單獨(dú)用藥具有顯著性的優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果提示采用聯(lián)合用藥的方式，能顯著改善女童的乳腺和子宮的發(fā)育速度，可能具有協(xié)同效應(yīng)。滋陰中藥與甲地孕酮聯(lián)用效應(yīng)增強(qiáng)，這可能與通常理解中藥的效應(yīng)通路與甲地孕酮聯(lián)合應(yīng)用起到協(xié)同機(jī)制有關(guān)［24-25］。

綜上所述，當(dāng)前國(guó)內(nèi)滋陰中藥制劑用于女童PPB治療表現(xiàn)出了一定的療效， 可以作為一種臨床治療手段。 本研究結(jié)果提示滋陰中藥治療女童 PPB有確切療效，且發(fā)現(xiàn)臨床中如使用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療女童 PPB可能取得更好的臨床療效。另一方面，由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量稍低，期待將來(lái)開(kāi)展更多更高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床（RCT） 研究， 推進(jìn)中醫(yī)藥治療女童 PPB并進(jìn)一步來(lái)驗(yàn)證滋陰中藥的安全性。

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A M eta-analysis of ying-rich herbal preparations in treatm ent of precocious puberty girls

LU Jin-miao， CAO Di， GAO Xuan， LIZhi-ping*
（Department of Pharmacy， Children’ s Hospital of Fudan University， Shanghai201102， China）

AIM To make the comparison of ying-rich herbal preparation （Rehmanniae Radix， Anemarrhenae Rhizoma， Phellodendri chinensis Cortex） versus western medicines（megestrol or GnRH-a） in treatment of girls with precocious puberty.METHODS Data of domestic and foreign girlswith precocious puberty randomized casecontrol study literature were carried out Meta-analysis.RESULTS A total of 654 cases were selected in this research.Total efficiency of ying-rich herbal preparation was superior tomegestrol acetate alone in four studies， there was statistically significant difference（ OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01 ） .Two comparative studies referred to gonadotropin-releasing hormone（ GnRH-a） showed there was not statistical significance in the two groups（ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60 ， P=0.84） .Bone age/age difference ratio of ying-rich herbal preparation vs GnRH-a showed no statistical significance（ P=0.46） .Three studies of ying-rich herbal preparation vs megestrol showed the formerwas better than the latter， there was statistical significant difference（ P=0.0002）. Ovarian developmentof two groupswith comparison of GnRH-a ormegestrol showed no significant difference（ P= 0.21vs.P=0.43）， but the combined treatmentgroup had significant clinic effect（ P=0.01vs.0.04 ）.CON-CLUSION Ying-rich herbal preparation is better than single dose ofmegestrol acetate.What'smore， the combination of two kinds ofmedicinesmay achieve better clinical efficacy than single one.

ying-rich；herbal preparation；Rehmanniae Radix； Anemarrhenae Rhizoma； Phellodendri chinensis Cortex； sexual precocity；girl

R287

： A

： 1001-1528（2014）03-0485-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.009

2013-07-14

上海市衛(wèi)生局基金項(xiàng)目 （20012J023）

盧金淼 （1986—）， 男， 藥師， 研究方向： 臨床藥理學(xué)。 Tel： （021） 64932030

*通信作者： 李智平 （1972—） ， 女， 博士， 教 授， 主 任 藥師， 從事 兒 科 臨床 藥 理 學(xué)研究。 Tel： （021 ） 64931224， E-mail： zplifudan@ gmail.com