王婧 李冰 劉翠翠 朱陣 張繼瑜

（中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所 農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，蘭州 730050）

啟動子結構和功能研究進展

王婧 李冰 劉翠翠 朱陣 張繼瑜

（中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所 農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，蘭州 730050）

轉錄起始是一種最重要的表達調節(jié)方式，通過多種蛋白質與啟動子的配位結合起始轉錄，參與基因的表達調控過程。而啟動子作為基因表達調控的重要順式作用原件，在原核和真核生物中均存在。對核心啟動子結構特征中多種保守順式調控原件及基本轉錄因子的結構和功能進行了闡述。

啟動子 結構 順式作用元件 功能 轉錄因子

生物體所具有的遺傳性狀，稱之為表型，表型是基因型與外界環(huán)境因素相互作用的結果。傳統(tǒng)研究認為，除環(huán)境因素影響外，生物體表型多態(tài)性主要是由于相關基因編碼區(qū)突變造成的。近年研究發(fā)現(xiàn)，兩個相近物種的蛋白質組成基本相同，卻表現(xiàn)出明顯的生理學差異。因此，越來越多的學者認為，物種間的差異不僅是基因水平上的不同，而且基因表達調控在其中起很重要的作用?；虮磉_調控是在不同層次上受到不同的調節(jié)因素控制的，這種調控機制不僅決定著基因的表達水平，也決定著基因表達的時空順序。多種因素參與基因的表達調控過程，如今已發(fā)現(xiàn)的有染色質折疊、轉錄起始、堿基多聚腺苷酸化、mRNA剪接、mRNA穩(wěn)定性和翻譯起始等［1］。其中轉錄起始作為最主要的一種表達調節(jié)方式，通過多種蛋白質與啟動子的配位結合起始轉錄。

啟動子在原核和真核生物中均存在，是一段供RNA聚合酶識別和結合的DNA序列，通常位于基因5'端上游區(qū)。在輔助因子參與下RNA聚合酶識別并結合在啟動子區(qū)，開啟轉錄起始過程，因此，啟動子是基因表達調控的重要順式作用元件，該序列與RNA聚合酶以及其他蛋白輔助因子的相互作用是啟動子調控的關鍵。

1 核心啟動子結構特征

啟動子通過活化RNA聚合酶和相關轉錄因子，使之與模板DNA特異性結合形成轉錄起始復合物，調節(jié)轉錄的起始過程。RNA聚合酶有效地識別并結合在啟動子區(qū)，決定著目的基因的特異性轉錄。轉錄起始過程是基因表達調控的關鍵階段，RNA聚合酶與啟動子區(qū)的特異性結合影響轉錄起始過程，而啟動子的結構特征決定它與RNA聚合酶的親和力，從而調控目的基因的轉錄水平。核心啟動子通常由一些短的保守序列組成，如：轉錄起始位點、TATA框、CAAT框、BRE元件、DPE元件和MTE元件等（圖1）［2］，這些序列的結構特征決定著啟動子同RNA聚合酶的識別、結合及起始轉錄過程。

1.1 轉錄起始位點

轉錄起始位點由起始子（Initiator，Inr）組成，該處序列改變主要影響基因的轉錄速率。起始子作為特異性的核心啟動子元件位于轉錄起點附近，由一段保守的序列組成。研究發(fā)現(xiàn)，真核生物啟動子均包含起始子序列，其中人類的Inr為YYANWYY，果蠅為TCAKTY，擬南芥由YR（R為轉錄起點）構成［3］。計算機分析真核生物啟動子序列發(fā)現(xiàn)，果蠅Inr序列為TCAGTY，同研究發(fā)現(xiàn)的果蠅Inr序列基本相同，但是人類Inr序列計算機分析顯示為YR，同實際發(fā)現(xiàn)的人類Inr序列顯著不同，造成該結果出現(xiàn)的原因可能是由于哺乳動物中存在大量的散在的啟動子序列［4］。Inr是核心啟動子起始轉錄的特異性序列，通常以A為轉錄起點（+1）。Inr能夠和轉錄因子TFⅡD特異性結合，促使DNA鏈在此處解開并起始轉錄［5］。

1.2 TATA框

TATA框（Goldberg-Hogness box）是最早發(fā)現(xiàn)的富含AT堿基對的基本啟動子序列元件。在昆蟲、高等植物和哺乳動物的細胞基因組中，TATA框均位于Inr位點上游約-25至-30位點處，但在低等真核生物中，TATA框位于Inr位點上游約-80至-100位點。TATA框由8對共有堿基TATAWAAR組成，其中5'端的T位于Inr轉錄起點上游-31或-30處，TATA框的功能同原核生物啟動子的-10序列相似，與RNA聚合酶特異性識別并決定RNA聚合酶的位置［6］。TATA框存在于包括酵母在內的多種真核生物啟動子上，其啟動子區(qū)均包含TATA框，但哺乳動物啟動子區(qū)中僅有約10%-15%的含有TATA框，研究顯示，含有TATA框的基因對轉錄調控更加敏感。TATA框能特異性結合由多種轉錄因子和RNA聚合酶形成的轉錄前起始復合物（Transcription preinitiation complex，PIC），進而調節(jié)轉錄起始。轉錄起始過程主要分為兩步：首先，PIC通過募集轉錄因子并結合RNA聚合酶定位于TATA框；然后PIC釋放RNA聚合酶開啟基因轉錄過程。當PIC持續(xù)結合在TATA框，能重復啟動基因轉錄過程，從而促進基因表達水平增高。其中最先結合在TATA框的轉錄因子是TFⅡD，其作為一種寡聚蛋白，是TATA框結合蛋白（TATA-binding protein，TBP）和多種TBP聯(lián)結因子（TBP-associated factor，TAF）組成的復合物。TBP通過結合于DNA小溝處的TATA框，使DNA彎曲成約80，有利于雙鏈DNA解開［7］。

1.3 CAAT框

CAAT框（CAAT box）是較早發(fā)現(xiàn)的真核生物啟動子元件之一，位于Inr下游約-75位點處。CAAT框的共有序列是GCCAATCT，在真核生物基因組中CAAT框的序列高度保守。CAAT框作為最基本的啟動子元件，能夠結合通用轉錄因子（General transcription factor，GTF）家族的CP1、CP2和核因子NF-1［8］。而轉錄因子C/EBP蛋白是含有4個重復亮氨酸結構單位的同源二聚體，可以同時與CAAT框和增強子序列兩個特定的位點相結合，從而控制轉錄起始的頻率。研究發(fā)現(xiàn)，CAAT框距轉錄起始點Inr較遠時，仍然能發(fā)揮調節(jié)轉錄起始頻率的功效，且正反兩種取向均可發(fā)揮作用，CAAT框對堿基突變十分敏感，一旦缺失或突變將導致轉錄效率的急劇降低，但是突變對啟動子的特異性沒有影響［9］。

1.4 BRE元件

BRE元件（TFⅡB recognition element，BRE）最初作為調節(jié)因子TFⅡB的結合序列被發(fā)現(xiàn)，BRE約占TATA框的10%-30%，并定位于TATA框上游。TFⅡB作為基本的轉錄起始因子之一，TFⅡB的主要功能是使RNA聚合酶正確定位，起“定位因子（Positioning factor）”作用［10］。后來有學者發(fā)現(xiàn)另一個TFⅡB識別位點BREd（Downstream TFⅡB recognition element，BREd）， 與BRE不 同，BREd定位于TATA框下游。而且因BREd的出現(xiàn)，將先前發(fā)現(xiàn)的BRE重新命名為BREu［11］。研究顯示，BREu和BREd共同結合TATA框來調節(jié)基本轉錄水平，它們可以極大地提高基本啟動子的低水平轉錄活性［12］。然而研究果蠅Hox基因發(fā)現(xiàn)，BREu作為轉錄因子Caudal的特異性抑制劑，發(fā)揮抑制Hox基因轉錄活性的功效［13］。

1.5 DPE元件

DPE元 件（Downstream core promoter element，DPE）作為TFⅡD識別的啟動子序列元件，位于Inr下游約+28至+33位點處。從果蠅到人類啟動子區(qū)均發(fā)現(xiàn)DPE元件的存在，而且其序列高度保守，但酵母啟動子區(qū)不含DPE元件。研究發(fā)現(xiàn)，在DPE存在的啟動子中，一般不存在其他啟動子元件，DPE元件和Inr的距離決定著啟動子的轉錄活性。在不含TATA框的啟動子中，DPE作為轉錄激活子特異性識別的序列促進基因轉錄起始。在果蠅Hox基因中，幾乎所有Hox基因家族成員啟動子均沒有TATA框，推測DPE是該基因的轉錄激活元件［14］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，Caudal蛋白作為激活DPE元件的特異性識別因子，調節(jié)Hox基因的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Caudal蛋白除能夠特異性識別DPE元件外，BREu與TATA框結合能夠部分抑制Caudal的作用，因此Caudal蛋白的激活作用因啟動子元件不同，發(fā)揮不同的轉錄激活功效（圖2），在DPE元件存在時發(fā)揮最強的激活作用，在TATA框存在但不含BREu元件時激活作用較弱，在BREu和TATA框同時存在時基因的轉錄活性最低［15］。

1.6 MTE元件

MTE元件（Motiften element，MTE）是過表達基因啟動子序列的功能性激活啟動子元件，MTE定位于DPE元件上游，處于Inr下游+18至+27位點，該序列元件在果蠅和人類基因組DNA中高度保守。DNaseⅠ足跡法證實，MTE元件同DPE元件相似，都是轉錄因子TFⅡD特異性識別的序列元件［16］。MTE元件的功能同Inr相關，但可以單獨激活TATA框和DPE元件，MTE元件可以分別和TATA框或DPE元件發(fā)揮協(xié)同作用。參考以上啟動子元件，有學者設計了包含Inr、TATA框、DPE和MTE元件的超級啟動子（Super core promoter，SCP），SCP在體外培養(yǎng)細胞中具有很高的轉錄活性，進一步同轉錄增強子結合后，能夠調控基因高效表達［16］。

2 基本轉錄因子

真核生物的啟動子主要有3類，分別由RNA聚合酶Ⅰ、RNA聚合酶Ⅱ和RNA聚合酶Ⅲ進行轉錄，而且每一種酶均有其識別的不同類型的啟動子［17］。RNA聚合酶Ⅰ轉錄45S rRNA前體；RNA聚合酶Ⅱ轉錄所有編碼蛋白質的基因和部分核內小RNA；RNA聚合酶Ⅲ轉錄包括tRNA、5S rRNA和snRNA等［17］。其中RNA聚合酶Ⅰ和RNA聚合酶Ⅲ識別的啟動子，組成的順式作用元件種類有限，而RNA聚合酶Ⅱ的啟動子序列由各種順式作用元件組成，分散在轉錄起點上約200 bp范圍內。RNA聚合酶Ⅱ識別的核心啟動子包括轉錄起點附近-40至+40位點的范圍，包括幾乎所有上述的啟動子區(qū)順式作用元件。研究發(fā)現(xiàn)，純化的RNA聚合酶Ⅱ能夠以DNA為模板合成RNA，但是不能與核心啟動子識別，因此必須借助各種轉錄因子才能結合到核心啟動子上［17］。

目前已發(fā)現(xiàn)的基本轉錄因子有TFⅡA（Transcription Factor for RNA polymerase Ⅱ A，TFⅡA）、TF-ⅡB、TFⅡD、TFⅡE、TFⅡF和TFⅡH。體外研究發(fā)現(xiàn)，純化的RNA聚合酶Ⅱ結合轉錄因子TFⅡB、TF-ⅡD、TFⅡE、TFⅡF和TFⅡH，能夠促使含TATA框的核心啟動子轉錄，而相同的轉錄因子參與卻不能激活含DPE元件的核心啟動子轉錄活性［18］。另外，NC2（Negative cofactor 2）作為含TATA框核心啟動子的阻抑物，同時又是含DPE元件的核心啟動子的激活物。部分TATA框和DPE元件核心啟動子的激活具有可控性，TBP激活TATA框核心啟動子轉錄活性的同時，能夠抑制DPE元件核心啟動子活性，而且NC2和Mot1能夠阻斷TBP同DNA的結合，進而抑制TBP與TATA框的結合，發(fā)揮促進DPE元件核心啟動子轉錄，抑制TATA框核心啟動子轉錄的功能［19］。

TFⅡD是參與核心啟動子識別最關鍵的轉錄因子之一，為一種寡聚蛋白，是由TBP和12種TAF組成的復合物。其中TBP亞基能夠結合于DNA小溝處的TATA框，使DNA彎曲成約80，促進雙鏈DNA解開。TAF1和TAF2亞基能夠識別Inr，其中的TAF1亞基靠近DCE元件。TAF6和TAF9亞基識別并定位于DPE元件（圖3）［20］。TFⅡD也可以和RNA聚合酶Ⅱ的C端結構域直接作用，從而使RNA聚合酶Ⅱ定位于Inr，起始轉錄過程［21］。除TFⅡD介導的啟動子識別過程外，還有多種核心啟動子識別機制存在。

研究證實，同TFⅡD的功能相似，其他的基本轉錄因子也參與早期轉錄過程，TFⅡA具有促進TBP同TATA框結合的作用，當TFⅡD通過TAF識別并定位于啟動子上后，TFⅡA隨后結合到該蛋白DNA復合物上，發(fā)揮穩(wěn)定TFⅡD同啟動子結合的功能。TFⅡB有兩個結構域，分別結合TBP和TFⅡF/ pol Ⅱ復合物，TFⅡB和TBP相互結合有助于促進聚合酶Ⅱ與核心啟動子的識別和定位，TFⅡB可以結合在啟動子序列的BREu和BREd元件區(qū)，并穩(wěn)定TBP同TATA框的結合［22］。TFⅡF由兩個亞基組成，較大的亞基具有依賴ATP的DNA解螺旋酶活性，可能參與起點DNA的解鏈過程；較小的亞基能與RNA聚合酶Ⅱ穩(wěn)定結合，維持TFⅡF與RNA聚合酶Ⅱ形成的復合物，直至轉入延伸階段，大部分轉錄因子均離去，只有TFⅡF與一些延伸因子參與其中。TFⅡF除與轉錄過程有關外，還參與DNA損傷的切除修復過程［23］。TFⅡE在RNA聚合酶Ⅱ的幫助下能夠進入啟動子結合位點，進而引入TFⅡH。TFⅡE和TFⅡH均為多亞基因子，雖然二者與轉錄的起始反應無關，但是發(fā)揮啟動子清除作用，為轉錄起始轉入延伸階段做準備。TFⅡH具有ATP酶、解螺旋酶和激酶等多種酶活性，其中它的激酶活性能夠催化RNA聚合酶Ⅱ大亞基羧基端結構域多個位點磷酸化，促使轉錄復合物構象改變，進而促進轉錄過程［24］。

3 增強子

在真核細胞基因組中除啟動子外，能夠促進基因轉錄的保守序列稱為增強子。增強子早在1981年首次從DNA病毒SV40中發(fā)現(xiàn)，位于轉錄起點上游約200 bp處，由兩個串聯(lián)的正向重復的72 bp序列組成，刪除該序列后顯著降低了SV40基因的轉錄活性，證明該序列能大大提高基因的表達水平，因此稱為增強子。目前發(fā)現(xiàn)的增強子通常是由重復的8-12 bp“核心序列”組成的，SV40增強子的核心序列是GGTGTGGAAAG。研究表明，SV40增強子不僅能夠促進自身啟動子轉錄，而且能促進激活所用通過重組與其相連的啟動子，包括哺乳動物、禽類及其他病毒基因［25］。同啟動子相比，增強子有兩個明顯的特點：一是增強子與啟動子的相對位置不固定，但同樣能夠發(fā)揮增強轉錄作用。增強子無論在啟動子上游或下游，甚至和啟動子間隔幾千個堿基對，只要位于同一DNA分子上均能發(fā)揮作用。當增強子附近同時存在多個啟動子時，優(yōu)先作用于最近的啟動子。增強子的這一特性，可能是由于DNA分子具有一定的柔性，可以任意彎曲，因此結合在增強子上的激活因子能夠與轉錄復合物相互作用。二是增強子無方向限制。增強子按正反方向插入均能發(fā)揮作用，這一點同啟動子有顯著不同［26］。

在酵母中存在類似的增強子，稱為上游激活序列（Upstream activation sequence，UAS）。UAS能在兩個方向并位于啟動子上游的任何距離處發(fā)揮作用，但在啟動子下游則無作用。多數(shù)增強子的增強效應具有顯著的組織特異性，它往往優(yōu)先或只能在某種特定類型的細胞中表現(xiàn)功能。研究證實，免疫球蛋白基因的增強子只有在B淋巴胞內表現(xiàn)出最高的活性。胰島素和胰凝乳蛋白酶基因增強子同樣具有很強的組織特異性［27］。而且許多病毒要求一定的宿主范圍可能和增強子的特異性有關。

上述研究增強子性質發(fā)現(xiàn)，細胞內存在一些特異的蛋白能夠和增強子相互作用，介導增強子遠距離和無方向性的作用于最近的啟動子，促使啟動子易于和RNA聚合酶Ⅱ或轉錄復合物結合，從而影響轉錄［28］。足跡法顯示，增強子常位于DNA酶的超敏感部位。所有的增強子中均有一段由嘧啶-嘌呤殘基交替組成的堿基序列，這種序列極易形成Z-DNA型，據(jù)此推測在增強子序列形成一小段Z-DNA后，增強子才有功能［29］。除組織專一型增強子外，還存在一類誘導型增強子。研究小鼠乳腺腫瘤病毒發(fā)現(xiàn)，糖類固醇激素能激活該病毒啟動子的轉錄活性，在轉錄起點上游約100 bp處有一段序列，能夠結合激素及其蛋白受體復合物，從而起始基因的轉錄。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，該序列在啟動子任一方向及不同距離時均能發(fā)揮作用，推測該序列為糖類固醇激素誘導型的增強子［30］。增強子作用機制研究表明，增強子與啟動子上游調控元件并無本質區(qū)別，某些保守序列在二者中都有，只是在增強子中相對更加集中。

4 展望

上述研究表明，核心啟動子元件和基本轉錄因子的共同作用調控轉錄活性，負責和RNA聚合酶結合，啟動最基本的轉錄過程，決定了基因表達的起始點和效率。核心啟動子和基本轉錄因子結構和功能的多樣性，導致生物體在遺傳進化過程的表型多態(tài)性。因此通過研究轉錄相關序列和蛋白因子的作用機理，為闡明基因表達的調控機制提供條件。但是除核心啟動子外，在轉錄起始點更上游位置存在著促使基因基本或特異性表達的順式作用元件，如增強子、沉默子和一些沒有統(tǒng)一結構的序列等，它們可能對基因的特異性表達起重要的作用，但是由于結構和功能的復雜性，很難將它們分離鑒定。目前能夠分離并應用的只有核心啟動子元件及其相關的基本轉錄因子，通過構建含有TATA框和DPE元件的載體，不僅為基因功能的研究奠定基礎，同時也為進一步揭示基因的表達調控機制創(chuàng)造條件。

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（責任編輯 狄艷紅）

Advances of the Studies on Structure and Function of Promoter

Wang Jing Li Bing Liu Cuicui Zhu Zhen Zhang Jiyu
（Key Laboratory for Veterinary Drug Innovation，Ministry of Agriculture，Lanzhou Institute of Husbandry and Veterinary Pharmaceutical Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Lanzhou 730050）

Gene expression and its regulation are dependent, on to a great extent, on transciption. An elementary transciption reaction is initiated by the recognition of regulatory regions and especially promoters. Promoters is the cis-regulatory element of gene expression and its regulation, exsit in eukaryotes and prokaryotes. This paper expounded on the general characteristics and the function of promoter segment and cis-element functions.

Promoter Structure cis-acting elements Function Transcription factor

2013-11-22

國家肉牛牦牛產業(yè)技術體系建設專項資金（CARS-38）

王婧，女，博士研究生，研究方向：獸醫(yī)藥理學與新藥創(chuàng)制；E-mail：kenhtsjj@163.com

張繼瑜，男，研究員，博士生導師，研究方向：獸用藥物及其基礎；E-mail：infzjy@sina.com