孟浩浩許瑞霞代蓉李輝李良遠萬鵬程石國慶

（1.新疆農墾科學院畜牧獸醫(yī)研究所，石河子 832000；2.石河子大學動物科技學院，石河子 832003）

綿羊黑色素合成相關基因的研究進展

孟浩浩1，2許瑞霞1，2代蓉1李輝1，2李良遠1，2萬鵬程1石國慶1

（1.新疆農墾科學院畜牧獸醫(yī)研究所，石河子 832000；2.石河子大學動物科技學院，石河子 832003）

毛色是一種可利用的遺傳標記。在確定雜交組合、品種純度和親緣關系以及評價產品質量等方面均有一定的用途。哺乳動物毛色是由黑色素細胞產生的真黑素和褐黑素二者的分布和比例決定的?？刂撇溉閯游锩氐幕蛴泻芏啵貙谏睾铣上嚓P基因酪氨酸酶基因（TYR）、黑素皮質激素受體1基因（MC1R）、鼠灰信號蛋白基因（Agouti）、酪氨酸酶相關蛋白1基因（TYRP1）的生物學功能及其遺傳變異機制進行了綜述。

黑色素合成 TYR MC1R Agouti TYRP1

毛色是毛皮動物最主要的經濟性狀和品種特征之一。在人、小鼠等動物中的研究發(fā)現，與毛色相關的基因及基因位點有378個，分別與毛發(fā)的發(fā)育、黑色體的組成成分、黑色體結構及轉運、真黑素與褐黑素的形成等相關［1］。在羊駝［2］、烏骨羊［3，4］、蒙古馬［5］、山羊［6］、錦鯉［7］等動物中的研究結果表明不同物種中調控毛色的主效基因和調控機制有所不同；本文總結了在綿羊毛色形成中起重要作用的TYR、MC1R、Agouti、TYRP1等基因的研究進展，探討了黑色素形成的機制及基因之間的相互作用，為進一步研究黑色素形成的機制及培育彩色綿羊提供參考。

1 動物黑色素研究概況

1837 年，捷克著名生理學家 Purkyne 最早在腦緣皮質細胞中發(fā)現了黑色素顆粒，開始了黑色素細胞的研究。20世紀60年代以后，隨著病理學、組織化學、組織酶學、生物化學和光學等生物技術的發(fā)明和應用，人們對哺乳動物黑色素的結構、組成、功能及調節(jié)機制等有了深刻的認識［8-10］。

1.1 黑色素的結構、分類及分布

黑色素是由黑色素細胞內的黑色素小體產生的一種不溶于水和大多數有機溶劑的無定形蛋白質衍生物，廣泛存在于高等動物的皮膚、黏膜、視網膜、軟腦膜、膽囊及卵巢處，其基本結構是一些共價交聯的吲哚環(huán)［11］。黑色素包括真黑色素（Eumelanin）和褐黑色素（Pheomelanin）。褐黑色素為溶于堿的圓形紅色顆粒，能使皮膚或毛發(fā)表現為黃色和紅色；真黑色素比褐黑色素難溶，可使皮膚或毛發(fā)表現為褐色和黑色［12］。哺乳動物體內真黑色素和褐黑色素的相對數量與分布決定了哺乳動物毛皮顏色由淺至深的多種表型。

1.2 真黑色素與褐黑色素產生的調控機制

已有研究表明，多個基因和信號通路調控黑色素細胞合成真黑色素、褐黑色素的比例，其中包括Wnt 調控通路、干細胞因子調控通路、內皮素 1 調控通路及α-MSH-ASIP調控通路等。由腦部腺垂體分泌的促黑色素細胞激素（α-MSH）經血液循環(huán)，與黑色素細胞膜上的黑素皮質激素受體（MC1R）結合，使MC1R結構發(fā)生變化，激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）酶系統(tǒng)，產生cAMP，進而激活酪氨酸激酶（PTK），PTK活化酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR），催化黑色素細胞中的酪氨酸經高爾基復合體生成3，4-二羥基丙苯氨酸（多巴）；多巴進入黑色素小體進一步氧化生成多巴醌；當黑色素小體內 TYR 活性較強時，過量的多巴及多巴醌通過各自的通道合成多巴鉻的衍生物——真黑素；當細胞內 TYR 活性較弱時，多巴和多巴醌則轉化為半胱氨酰多巴，產生褐黑色素［13］。α-MSH 還可通過激活小眼畸形相關轉錄因 子（Micropht-halmiaassocitated transcription factor，MITF）提高酪氨酸活性。MITF基因編碼的 MITF 蛋白作用于酪氨酸基因家族啟動子中 CATGTG 序列，催化酪氨酸的代謝，促進真黑色素合成［14］。鼠灰信號蛋白（ASIP）與 α-MSH 競爭結合黑色素細胞膜上的 MC1R，當 MC1R 與 ASIP 結合時無法激活 cAMP系統(tǒng)，使黑色素小體膜上的 TYR 活性過低，產生褐黑色素；當 MC1R 與 α-MSH 結合活化 TYR 而產生真黑色素。ASIP 還可通過抑制MITF的表達，減少 MITF 蛋白與酪氨酸基因家族啟動子區(qū)域的結合，使黑色素細胞內合成的 TYR 活性下降，產生褐黑色素［3］。

2 黑色素合成相關的基因

在哺乳動物中已知與調節(jié)色素相關的基因約45% 已被克隆和鑒定，通過對人和小鼠等模式動物的研究發(fā)現，這些基因編碼的蛋白中幾乎一半特異或非特異定位于黑色素小體［15］。

2.1TYR基因

酪氨酸酶是黑色素合成途徑中的限速酶，廣泛存在于植物、動物、微生物中。酪氨酸酶基因家族包括TYR、TYRP-1、TYRP-2三個基因。該基因家族編碼的蛋白質一級結構非常相似，都有 N 端信號序列、近 C 端親水性跨膜結構域、2 個 Cys 和 2 個His 富集區(qū)、2 個高度保守銅結合區(qū)，都屬于雙核銅結合蛋白家族成員［11］。人TYR 由 529 個氨基酸殘基組成［10］、家兔及綿羊的 TYR 由 530 個氨基酸殘基組成，不同物種間酪氨酸酶的氨基酸殘基序列較為保守，小鼠與家兔和人的同源性分別為 82% 和88%［15］。人TYR基因位于 11 號染色體，長 50 kb左右；小鼠TYR基因位于 7 號染色體，長約為 70 kb；綿羊的TYR基因位于 21 號染色體。

大量的研究表明TYR基因與人類疾病、哺乳動物的毛色顯著相關。人TYR基因中 200 多種突變（包括錯義突變、無義突變等）與人的白化病（包括OCA 1、OCA 2和OCA 3等）疾病相關［16］；烏骨羊的TYR基因第一外顯子（667 bp）存在兩個同義突變 G 192 C（編碼 Pro）、C 462 T（編碼 Ser），其中G 192 C 突變基因型與烏骨羊血液中有活性酪氨酸酶含量相關：GG、GC基因型的個體中酪氨酸酶活性較CC基因型的高（P＜0.05）［4］。李世軍等［17］通過實時定量 PCR 研究TYR基因與鴨白色、黑色羽毛的關系發(fā)現，黑色羽毛中TYR表達量是白色羽毛的100 倍，但在不同毛色鴨的視網膜中的表達差異不顯著，由此推測白色鴨羽毛中TYR表達過少，真黑色素的生物合成過程有缺陷，導致真黑色素的數量過低。姜俊兵等［2］通過半定量 PCR 研究不同毛色羊駝皮膚組織中TYR表達時發(fā)現，有色被毛羊駝皮膚的TYR表達量顯著高于白色被毛的羊駝表達量，證明羊駝中TYR基因為調控毛色的基因之一。

2.2MC1R基因

哺乳動物中MC1R基因是調控黑色素合成的重要基因之一。MC1R基因（Extension 位點）編碼的黑素皮質激素受體 1（Melanocortin 1 receptor），是 G蛋白偶聯受體中最小的一個。該基因只有一個外顯子，編碼有 7 個跨膜結構域的蛋白質，主要在動物的黑色素細胞中表達［18］。牛的MC1R基因位于 18號染色體，長 954 bp、編碼 318 個氨基酸殘基組成的蛋白質；犬的MC1R基因位于 5 號染色體，長約2 kb、編碼 317 個氨基酸殘基組成的蛋白質；馬的MC1R基因位于 3 號染色體上，全長 1 721 bp，編碼318 個氨基酸殘基組成的蛋白質［19］；綿羊MC1R基因位于 14 號染色體，長 1 045 bp，編碼 317 個氨基酸殘基組成的蛋白質。MC1R基因在哺乳動物中較為保守，綿羊MC1R基因與牛、豬、人和狗的同源性分別是 88%、86%、85% 和 80%。該基因多態(tài)性豐富，部分SNP位點與動物的毛色相關。牛的E座位發(fā)現有E+（野生型等位基因，主要表現為黑色）、ED（顯性黑等位基因，主要表現為黑色）和e（隱性等位基因，深或淺的紅色毛）3 種等位基因［20］；在挪威達拉羊、考力代羊、黑色美利奴、卡斯泰拉納羊、卡拉庫耳大尾等品種綿羊 E 座位中這 3 種等位基因都被檢測到，MC1R基因兩個錯義突變（p.M 73 K 和p.D 121 N）產生顯性ED等位基因，隱性e等位基因是由錯義突變 p.R 67 C 產生［21］。烏骨綿羊MC1R基因的編碼區(qū)存在 A 12 G和 G 144 C 兩個同義性突變位點。g.144 處等位基因 G 與烏骨羊血液中高活性的酪氨酸酶和黑色被毛表型相關，等位基因 C 與血液中低活性酪氨酸酶及白色毛相關［22］。Fontanesi等［23］在意大利 9 個綿羊品種中發(fā)現MC1R基因的 7 個突變位點（-31 bp、199 bp、218 bp、361 bp、429 bp、600 bp和735 bp）組成了4種單倍型：單倍型 Ⅰ（GCTGCTC）、單倍型 Ⅱ（GTTGCTC）、單倍型 Ⅲ（ACTGTGT）、單倍型 Ⅳ（ACAATGT）。單倍型 Ⅰ、Ⅲ 在多數品種中都存在，為野生型等位基因（E+），表現出各種毛色；單倍型 Ⅱ 為隱性e等位基因表型為白色，只在 Valle del Belice 綿羊中檢測到、單倍型 Ⅳ 為ED等位基因表型為黑色，只在Massese 綿羊品種中檢測到。巴西克里奧爾綿羊（Creole sheep）被毛有黑色、棕色、深灰色、淺灰色和白色，該品種綿羊MC1R基因存在 5 個SNPs位點均位于外顯子中，組成 7 個單倍型，其中單倍型Ⅰ為隱形等位基因（c.218 T、c.361 G、c.429 T、c.600 G和c.735 T），白色克里奧爾綿羊中單倍型 Ⅰ純合型出現的頻率為100%，而在黑色被毛中所占比例很小，黑色被毛中出現單倍型Ⅰ的原因可能是其他基因與MC1R互作，掩蓋了MC1R基因的部分功能［24］。哈薩克羊（黑色、白色和棕色）MC1R基因多態(tài)位點 c.218 T＞A（p.M 73 K）與被毛顏色極顯著的相關（P＜0.01），黑色被毛群體中 TA 基因型占 0.89%，AA 基因型只在白色、棕色被毛的群體中檢測到，而且黑色個體皮膚中MC1R基因的表達量極顯著高于白色個體（P＜0.01），顯著高于棕色個體（P＜0.05），初步推斷MC1R為黑色哈薩克羊毛色的主效基因［25］。

2.3Agouti基因

小鼠Agouti基因位于2號染色體［26］，由4個外顯子和3個內含子組成［27］，編碼131個氨基酸殘基組成的蛋白質。人Agouti基因位于20號染色體［28］，犬的定位于17號染色體［29］，綿羊Agouti基因位于13號染色體。Agouti基因編碼的ASIP蛋白為旁分泌信號因子，只在毛囊黑色素細胞內表達。鼠的ASIP蛋白的N端有一個 22 個氨基酸殘基組成的信號肽，該信號肽與ASIP分泌有關，ASIP分泌后，信號多肽被酶解，形成109個氨基酸殘基的循環(huán)型ASIP，由3個區(qū)組成［30］：（1）包含23位His殘基和39位Asn殘基糖基化位點的N端；（2）包含Lys和Arg殘基的中間區(qū)；（3）富含Cys的C端。

Agouti基因多態(tài)性與膚色、頭發(fā)及毛色等相關。在綿羊中已篩查到Agouti突變位點20個，特定的突變位點與綿羊毛色相關。西班牙特有的哈爾達（Xalda）綿羊Agouti基因的第2外顯子存在9 bp（g.10-19）的缺失，該缺失純合型與隱性黑色被毛顯著相關，黑色表型的 Xalda 綿羊中ASIP基因mRNA 表達量顯著高于白色個體［31］。李洪濤［25］研究不同被毛顏色的哈薩克羊時發(fā)現Agouti基因第 2外顯子9 bp（g.10-19）缺失、5 bp（g.100-105）缺失、第4外顯子 g.5051 G＞C及g.5172 T＞A（p.C 126 S）突變與哈薩克羊被毛顏色不相關，表達量與毛色也沒有顯著差異。Massese綿羊（黑色、灰色）Agouti基因第 2 外顯子 5 bp（g.100-105：D5）的缺失及第4外顯子g.5172 T＞A（p.C 126 S）非同義性突變共同組成 3 種單倍型，單倍型與毛色之間不相關，但是Agouti基因的拷貝數與 Massese 綿羊毛色相關，單拷貝個體中黑色綿羊占97.5%（P＜0.01），兩個拷貝以上的個體中灰色綿羊占 90.2%（P＜0.01），灰色綿羊中 9.8% 的 Massese 綿羊為黑色。關于藏羊的毛色候選基因的報道較少，韓吉龍等［28］發(fā)現藏羊的Agouti基因的 SNPs 只有兩處：5 bp（g.100-105）缺失和g.5172 T＞A，在同一個體中白色被毛組織的mRNA表達量最低，但這兩處突變和基因的拷貝數與毛色均不相關［32］。與哈爾達綿羊［31］的研究結果不一致，推測Agouti與藏羊的毛色調控無關。

2.4TYRP1基因

TYRP1基因包括8個外顯子、7 個內含子，編碼537個氨基酸殘基組成的蛋白質。TYRP1蛋白含有一個信號肽，成熟的糖基化蛋白分子量約為 75 kD［33］，在哺乳動物黑色素細胞、視網膜上皮細胞中為 I 型膜結合蛋白，位于黑色素小體膜上。TYRP1基因位于人9號染色體［34］；小鼠4號染色體［34］；馬23號染色體［5］，綿羊2號染色體［35］。

TYRP1蛋白與多巴色素互變異構酶（DCT）一起催化多巴醌轉化為真黑色素［36］，影響黑色素小體的成熟和黑色素細胞的增殖與凋亡［37］，對黑色素瘤細胞的增殖、形態(tài)等也有重要作用［34］。在一對非裔美國雙卵孿生兄弟（一個是白化病患者，一個為正常膚色）的研究中發(fā)現發(fā)現，TYRP1基因第6外顯子有一個單堿基缺失，導致開放閱讀框截短而引起TYRP1 蛋白活性喪失，對下游的酪氨酸羥化酶的催化作用降低，引起眼皮膚白化病 3（OCA 3）［38］。在很多哺乳動物中發(fā)現TYRP1基因與毛發(fā)顏色相關。通過Northeen blotting方法研究發(fā)現灰色馬皮膚中TYRP1的 mRNA 的水平較非灰色馬低，推測TYRP1與馬的隱性灰毛色性狀相關［39］。不同顏色鴨的羽毛中TYRP1的表達存在差異，黑色羽毛中TYRP1基因的表達量是白色羽毛中TYRP1的 10 000 倍以上，但在不同毛色鴨的視網膜中的表達差異不顯著［17］；歐洲短尾羊索艾（Soay）綿羊有黑色（顯性）和淺色（隱性），黑色綿羊數量占 75%。Gratten等［35］對索艾綿羊TYRP1進行研究發(fā)現第 4 外顯子 869 bp（T＞G）處存在非同義性突變，淺色索艾羊基因型全為 TT，黑色索艾羊基因型為GG或 GT，表明該基因突變與毛色顯著相關（P＜0.01），但不同毛色個體中表達量差異不顯著。

3 展望

動物的毛色屬于質量性狀［28］。基因是物種多樣性形成的基礎，基因中的SNPs可能產生若干等位基因和單倍體型，改變mRNA、氨基酸序列及高級結構，致使蛋白質結構和功能發(fā)生變化。毛色形成過程是一個復雜的網絡調控系統(tǒng)涉及大量的基因，不同的物種中調控毛色的主效基因也不盡相同。例如，Agouti基因是影響毛色的主效基因之一，在Xalda綿羊中Agouti基因與毛色存在顯著的關聯性，但該基因與哈薩克羊被毛顏色無關［25］。基因拷貝數的變化可能導致動物表型產生變化，研究烏雞（皮膚色素過量表達）、康賓雞（皮膚色素正常表達）等皮膚色素沉著時發(fā)現，內皮素3基因拷貝數變異與皮膚色素沉著存在極顯著相關（P＜0.01），烏雞中串聯的內皮素3基因拷貝數是2，而康賓雞等皮膚色素正常沉著的內皮素3基因的拷貝數是1［40］；除基因調控外，環(huán)境、飼喂條件等都會對毛色產生影響。合成黑色素過程中的酶系均對溫度和性激素比較敏感［41］，當動物處在不同的畜齡、溫度、海拔及光照條件下時，會影響動物體內的激素水平，最終影響動物毛色。在飼料中添加不同劑量的某些礦物質會改變動物毛色，俄羅斯、法國及澳大利亞等國家的科研工作者研究發(fā)現，飼料中添加鐵元素使毛色變成淺紅色、添加銅元素使毛色變成淺藍色等。

雖然調控綿羊毛色的因素很多，但基因仍是影響毛色形成的主要因素。因此，篩選出影響綿羊毛色形成的主效基因是利用分子細胞工程技術改變綿羊毛色的前提。本文僅介紹皮膚、頭發(fā)和毛色形成中起作用的 4 個基因對綿羊毛色的調控作用，還有很多調節(jié)毛發(fā)色素沉著的基因，這些基因多態(tài)性及表達變化與毛色形成的關系還有待進一步研究。

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（責任編輯 狄艷紅）

Research Progress of Genes Related to Melanin Synthesis in Sheep

Meng Haohao1，2Xu Ruixia1，2Dai Rong1Li Hui1，2Li Liangyuan1，2Wan Pengcheng1Shi Guoqing1
（1. College of Animal Science and Technology，Shihezi University，Xinjiang 832000：2. Animal Husbandry and Veterinary Institute，Xinjiang Academy of Agricultural and Reclamation Science，Shihezi，Xinjiang 832003）

As a genetic marker， coat color plays an important roles in determining cross combination，breed purity and phylogenesis. Coat color of mammals is determined by the distribution and proportion of eumelanin and pheomelanin， which produced by melanocytes. This article summarized the biological functions and the genetic variation of Tyrosinase gene（Tyr）， Melanocortin 1 receptor gene（MC1R）， Agouti signaling protein gene（Agouti）and Tyrosinase-related protein gene（TYRP1）.

Melanin synthesis TYR MC1R Agouti TYRP1

2013-12-09

國家高技術研究發(fā)展計劃（“863計劃”）項目（2011AA100307-06），國家科技支撐計劃（2011BAD28B05-1）

孟浩浩，男，碩士研究生，研究方向：綿羊毛色功能基因的篩選；E-mail：576270343@qq.com

代蓉，女，副研究員，研究方向：綿羊功能基因的挖掘；E-mail：dairong1@163.com，nkkxyxms@163.com