崔 哲，郝洛西，林 怡

(同濟大學建筑與城市規(guī)劃學院，上海 200092)

引言

關于健康光照的問題大多會涉及到晝夜節(jié)律生理機制，對照明設計與應用來講也是前沿和熱點方向。由于該部分內(nèi)容涉及多個學科，實驗手段具有多樣性和復雜性，研讀國內(nèi)外的文獻和實驗方法，對我們未來要開展的工作，具有一定的指導意義。

生物鐘(Biological Clock)控制生物各種生理活動的變化周期。視交叉上核(以下簡稱SCN)接收外界光信號并向人體發(fā)出同步指令，是生物鐘的中樞組織。人類的睡眠/覺醒周期約為24小時，這個周期被稱之為晝夜節(jié)律(Circadian Rhythm)[注]。光是影響晝夜節(jié)律的主要因素。相對平衡的晝夜交替，可以保障人體晝夜節(jié)律的持續(xù)及穩(wěn)定。

高緯度地區(qū)特有的自然光照環(huán)境，無法給生活在此類地區(qū)的人群提供相對平衡的晝夜交替周期，導致此類人群晝夜節(jié)律的紊亂；此外，隨著照明燈具的出現(xiàn)以及電子顯示技術的普及，現(xiàn)代城市人群的工作、生活周期與自然晝夜交替周期存在著巨大差異，客觀導致此類人群的晝夜節(jié)律紊亂。臨床醫(yī)學表明：晝夜節(jié)律紊亂容易誘發(fā)睡眠障礙、代謝綜合癥以及癌癥的患病機率，并且與抑郁癥等精神疾患存在著密切的關系[1]。因此，深入探討研究晝夜節(jié)律的機理，探明它與人類健康之間的關系，既是現(xiàn)代人群健康問題的焦點，也是世界各國科學研究的前沿方向，有著極強的現(xiàn)實意義。

本文將從生物學角度闡述晝夜節(jié)律的生理機理；整理歸納國內(nèi)外此類課題的研究現(xiàn)狀，以光對褪黑激素(以下簡稱MLT)分泌情況的影響為切入點，重點分析、總結(jié)光對晝夜節(jié)律的作用情況。

1 晝夜節(jié)律的生理機制

包括人類在內(nèi)的哺乳類動物都擁有晝夜節(jié)律?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證明人體幾乎所有的生理機能都存在晝夜節(jié)律變化?？刂迫梭w晝夜節(jié)律的節(jié)律振動體存在于SCN。SCN振動體位于下丘腦視交叉之上，與第三腦室相接，是一對神經(jīng)核，通過視網(wǎng)膜接收視神經(jīng)脈沖。SCN的每個細胞都有獨自的晝夜節(jié)律，節(jié)律周期不盡相同。例如鼠類的神經(jīng)細胞晝夜節(jié)律分布在22小時至28小時之間[2-3]。神經(jīng)細胞各自的晝夜節(jié)律相互作用，最終輸出約為24小時的晝夜節(jié)律信號。哺乳動物通過視網(wǎng)膜感知外部晝夜光照環(huán)境交替，并調(diào)節(jié)自身的晝夜節(jié)律與之同步。實驗表明，恒暗環(huán)境會導致鼠類晝夜節(jié)律失常[4]。此外，近年研究表明，除SCN之外，末端組織器官也存在晝夜節(jié)律振動體，其中一部分振動體并不與光信號進行同步。綜上所述，哺乳動物的生物鐘系統(tǒng)是一個多層級、多種類的振動體集合[5]。

2 光照刺激對晝夜節(jié)律的影響

2.1 非視覺通路的生理機制與MLT分泌的關系

如圖1所示[6]：哺乳動物的視網(wǎng)膜除錐狀細胞與桿狀細胞以外，存在含有黑視素的第三類感光細胞，我們稱之為神經(jīng)節(jié)細胞(mRGCs: melanopsin chontaining retinal ganglion cell 或 ipRGC: intrinsically photosensi-tive retinal ganglion cell，以下簡稱mRGCs)[7-8]。mRGCs獨立于錐狀細胞和桿狀細胞，直接感受環(huán)境中的光強信號，并將其轉(zhuǎn)換為神經(jīng)脈沖[9]。神經(jīng)脈沖經(jīng)過視網(wǎng)膜下丘腦通道(RHT)，到達SCN。mRGCs同時也接受來自桿狀、錐狀細胞的光信號[10]。這條神經(jīng)通路有別于視覺通路(visual formingsystem)，因此我們稱之為非視覺通路(non-visualformingsystem)。非視覺通路從SCN離開大腦，繼而轉(zhuǎn)入頸交感神經(jīng)節(jié)，通過交感神經(jīng)節(jié)的后纖維再次進入大腦，直接作用于松果體。暗環(huán)境下松果體細胞的β接收器受到刺激分泌酶，促進MLT合成。MLT分泌量增加，會催生羥色胺，進而促進慢波睡眠(Slow-wave sleep)[11]。因此，MLT的分泌周期很大程度上代表了人體晝夜節(jié)律，而MLT分泌狀況與光照刺激有極強的相關性。

圖1 哺乳動物松果體內(nèi)褪黑激素分泌情況的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制(非視覺通路)[6]Fig.1 Non-visual forming system

2.1.1 光照刺激與相位反應

對處于恒暗環(huán)境下的被試進行強光照射(數(shù)分鐘至數(shù)小時)，被試的晝夜節(jié)律相位會發(fā)生改變。這種改變叫做“相位反應(phase response)”。相位反應的方向(提前或者退后)及大小取決于光照刺激發(fā)生的時刻、光照刺激的強度(照度)以及光照刺激的持續(xù)時間。圖2[12]表示的是“相位反應曲線(phase response curve)”。橫軸為光照刺激的時刻，縱軸為相位反應的大??；光照刺激的時刻用“·”標示。圖2中灰色區(qū)域表示生物的“主觀夜晚”時段(主觀夜晚：生物在恒暗環(huán)境下表現(xiàn)出“夜晚行為”的時間段)。圖2插圖A、B、C分別表示生物在自然節(jié)律狀態(tài)下(Free-running rhythm)，不同時刻受到單一光照刺激(例如：恒暗狀態(tài)下的光脈沖刺激)后，晝夜節(jié)律相位的移動情況。插圖中的斜線表示生物“主觀夜晚”的起始時刻。如圖2所示：生物在“主觀白天”時段(A點)接受光照刺激，不會對其晝夜節(jié)律相位產(chǎn)生影響，此時段被稱之為“無反應區(qū)間(dead zone)”；生物在“主觀夜晚”前期(B點)接受光照刺激，會導致其晝夜節(jié)律相位推遲；生物在“主觀夜晚”后期(C點)接受光照刺激，會導致其晝夜節(jié)律相位提前[13]；同樣的光照刺激對晝夜節(jié)律相位作用的大小，隨刺激時刻不同而變化[14]。此外，圖2中D點是相位推遲作用與提前作用的切換點，被稱之為“交叉點(cross-over point)”。當晝夜節(jié)律相位推遲(或提前)12小時，交叉點會消失，轉(zhuǎn)化為“回歸點(point of no-return)”[15]。總之，人體內(nèi)因性晝夜節(jié)律平均為24.18小時[16]，其中20%～30%的被試小于24小時[17]。內(nèi)因性晝夜節(jié)律受外界自然環(huán)境周期(特別是光照環(huán)境)影響，并與之同步。相位反應越大，表示其晝夜節(jié)律可調(diào)節(jié)范圍越大。人體晝夜節(jié)律相位反應同時受到清晨及黃昏時段光照刺激的影響，相位反應的大小約等于“提前(清晨光照刺激)”與“推遲(黃昏光照刺激)”的相位反應之和[18]。

圖2 相位反應曲線圖[12]Fig.2 Phase response curve

2.1.2 光照刺激與MLT分泌的關系

2.1.2.1 “主觀夜晚”區(qū)間的光照刺激

針對“主觀夜晚”區(qū)間的光照刺激強度(照度)、持續(xù)時間與MLT分泌抑制作用的關系，幾十年來科研工作者進行了大量的實驗研究。表1[19]列出了主要實驗研究的實驗條件以及實驗結(jié)果。1980年A.J. Lewy等人[20]首先通過實驗證明了夜晚光照刺激對MLT分泌存在抑制作用。實驗在凌晨(AM2∶00—AM4∶00)對被試施加不同強度(照度)的光照刺激(50lx/1500lx/2500lx)，試圖找出光照刺激與MLT分泌情況的關系。實驗結(jié)果表明：被試在連續(xù)接受30分鐘、2500lx(瞳孔照度)光照刺激時，MLT分泌受到明顯抑制。此后，同類實驗[21-23]結(jié)果證明：低于2500lx的光照刺激也會對MLT分泌產(chǎn)生抑制作用。抑制作用的程度既與光照刺激強度(照度)有相關性[24-27]，同時也與光照刺激累計時間呈現(xiàn)正相關性[28]；Zeitzer等人[29]的研究結(jié)果表明：120lx(瞳孔照度)、6.5小時(PM11∶00—次日AM5∶30)的連續(xù)光照刺激可以抑制MLT的分泌。戶田直宏等人[30]的研究顯示：100lx(瞳孔照度)、4小時(PM8∶00—PM12∶00)連續(xù)光照刺激同樣會抑制MLT的分泌。因此，現(xiàn)代都市日常生活中的光照環(huán)境對人體褪黑激素分泌的抑制作用不可忽視。

表1 重要研究的實驗條件以及實驗結(jié)果[19]Table 1 The experimental conditions and results of some important research

2.1.2.1 “主觀白天”區(qū)間的光照刺激

研究顯示[31-32]：與夜晚相反，無反應區(qū)間(主觀白天)的光照刺激雖然不會產(chǎn)生相位反應，但是會刺激增加夜晚MLT的分泌量。Hashimoto等人[32]的研究表明：讓被試每天6小時、連續(xù)3天(白天)曝露在5000lx(水平照度)的光照環(huán)境下，其夜晚MLT分泌總量比曝露在200lx(水平照度)的情況下有顯著的增加。SJ.Park等人[33]的研究顯示：6∶30—19∶30的13個小時里，曝露在5000lx(水平照度)被試的尿中MLT濃度，比曝露在200lx(水平照度)的被試的MLT濃度有所增加。Mishima等人[34]進行了以下兩種實驗：(1)連續(xù)4周，每天對MLT分泌障礙的高齡被試進行累計4小時(10∶00—12∶00,14∶00—16∶00)的強光(2500lx水平照度)照射；(2)連續(xù)1周，每天對被試進行連續(xù)16小時(8∶00—24∶00)的強光(5000lx水平照度)照射。兩種實驗結(jié)果表明：被試的MLT分泌濃度的最大值都有顯著增加。以上實驗證明：高強度光照刺激有助于提高人體夜晚MLT分泌量，進而改善睡眠質(zhì)量。

2.1.2.3 非視覺通路作用光譜

不同波長的光照刺激對晝夜節(jié)律的影響作用不盡相同。如表2[35]所示，科研工作者針對光源特性(不同SPD)與MLT分泌抑制作用的關系進行了大量基礎研究。2001年，美國科研工作者Brainard與英國科研工作者Skene各自的研究團隊同時發(fā)表了關于波長與MLT分泌抑制作用關系的成果[36-37]。成果顯示：同等光照強度(照度)下，460nm附近的短波光(藍色光)對MLT分泌的抑制作用最強。并將這種波長特性被稱之為“作用光譜(action spectrum)”。森田等人[38]針對1名男性被試進行多種波長光照刺激實驗，其結(jié)果顯示：500nm波長對LMT的抑制作用最大。Lockley，Cajochen等人[39-40]的研究顯示：作用光譜除了對褪黑激素抑制作用外，對生物鐘的相位變化作用、覺醒作用、瞳孔光反射作用同樣最為顯著。由于作用光譜曲線與錐狀細胞、桿狀細胞等已知感光細胞的敏感曲線有所不同，進而佐證了mRGCs的存在[41-42]。熒光燈等復合波長光源中，作用光譜區(qū)間的波長能量(SPD)越強，對MLT的抑制作用越大[43-46]。日本生理人類學會在20世紀90年代開始了一系列針對熒光燈色溫與人體生理指標(主要為心率、腦波、基礎體溫等)關系的研究[47-48]。研究表明：富含藍色光域的高色溫(7500K)熒光燈，可以有效提高人體自律神經(jīng)與中樞神經(jīng)興奮程度。近年來，歐洲研發(fā)出17000K的超高色溫熒光燈[49]，并實際應用在辦公場所。超高色溫熒光燈成功提高了工作人員的清醒度和工作情緒，同時改善了夜晚睡眠質(zhì)量。另一方面，有研究表明：不同SPD分布的光源，即使數(shù)學意義上富含相同程度的光脈沖能量，其實際對MLT的抑制效果也會有所不同[50-52]。由此推測，mRGCs并不是影響MLT分泌的唯一因素[53-54]。此外，因為非視覺的光譜靈敏度特性(作用光譜)與視覺作用光譜(明視覺、暗視覺)靈敏度有所不同，所以在探討光與非視覺作用之間的相互關系時，一般運用放射照度(μW/cm2)或光子量(photons/cm2)等物理量度量，而非一般照明研究時普遍采用的心理明亮度物理量“照度(lx)”。換言之，在探討研究光與非視覺作用關系時，我們需要更多的著眼于光源SPD分布。

表2 非視覺通路作用光譜曲線主要研究以及實驗結(jié)果[35]Table 2 Some important research and results on non-visual system

2.2 季節(jié)變動與晝夜節(jié)律

如2.1.1節(jié)所述，晝夜節(jié)律的相位反應主要由清晨與傍晚光照刺激的強度與時刻共同作用而決定。地球除赤道附近之外的大部分地區(qū)，太陽光的光照時間及光照強度隨著四季的變動而變化。夏季日出時間早、日照強度大，人體晝夜節(jié)律相位相對其他季節(jié)提前。關于人體睡眠節(jié)律的季節(jié)變動，日本Honma等人[55]的研究結(jié)果如圖3所示,即使在相同室內(nèi)溫度條件下，人體夏季睡眠時間較其他季節(jié)為短，而冬季睡眠時間相對最長。就寢時刻受社會活動制約較大，因此四季差異并不明顯，而起床時刻由于受到四季日出時刻的影響，因而表現(xiàn)出明顯的季節(jié)差異。同時，體溫節(jié)律以及血液中MLT節(jié)律也表現(xiàn)出和睡眠節(jié)律相同的變化情況。事實上，除了睡眠節(jié)律之外，多數(shù)身體機能的晝夜節(jié)律的季節(jié)差異都客觀存在。

圖3 人體睡眠節(jié)律的季節(jié)變動[55]Fig.3 Seasonal Change of human sleep rhythm

另一方面，如2.1.2節(jié)所述，由于無反應區(qū)間的光照強度會影響MLT分泌總量，因此睡眠狀況與季節(jié)也表現(xiàn)出相關性。圖4[56]表示的是睡眠腦波的季節(jié)變動。如圖4所示，因為夏季光照刺激的強度(照度)較高，所以第3、4階段睡眠(余波睡眠)時間相比冬季有所增加；另一方面，同樣的原因?qū)е露炖啄匪邥r間比夏季有顯著的增加。

圖4 睡眠腦波的季節(jié)變動[56]Fig.4 Seasonal Change of EEG

2.3 極地環(huán)境(極端的季節(jié)變動)與晝夜節(jié)律

極地的地理條件決定日照時間在一年之中有巨大的差異。Weitmann等人[57]測量了位于北極圈的挪威特羅姆瑟軍事基地內(nèi)的工作人員晝夜節(jié)律季節(jié)變化情況。研究并沒有發(fā)現(xiàn)被試晝夜節(jié)律與季節(jié)之間的關系。但是，Kennaway等人[58]發(fā)現(xiàn)南極越冬人員(環(huán)境保護團體)的睡眠節(jié)律在極夜環(huán)境下發(fā)生了類恒暗環(huán)境中的自然偏移(Free-running)。Yoneyama等人[59]針對南極日本Dome Fuji Station的越冬隊員(共計8名)晝夜節(jié)律變化狀況進行了為期一年的測量與研究。研究結(jié)果如圖5所示，冬季(4月)的褪黑激素分泌高峰相比夏季(11月)推遲了約4個小時(最大4.1小時)。

圖5 南極越冬隊員血液中MLT相位及睡眠節(jié)律香味的季節(jié)變動[59]Fig.5 Seasonal change in MLT and sleep rhythm of the wintering term

2.4 人體健康與晝夜節(jié)律

2000年后，Schernhammer等人[60]的研究結(jié)果顯示：從事輪班制工作、晚間工作的女性，其乳癌患病率高于其他人群。Megdal等人[61]的研究表明：從事此類工作的女性，其乳癌患病率為正常人群的1.51倍。患病率的提高與晝夜節(jié)律紊亂引起的MLT分泌量降低及夜晚光環(huán)境對MLT分泌抑制作用有密切的關系[62]。動物實驗結(jié)果表明：通過光照刺激抑制MLT分泌可以導致加速癌細胞生長[63]。盲人的乳癌發(fā)病率低于其他人群從側(cè)面支撐上述觀點[64]。同時有研究[62]表明：一般家庭寢室內(nèi)過高的光照環(huán)境導致癌癥發(fā)病率增高。

3 影響晝夜節(jié)律的其他因素

3.1 非光照環(huán)境因素

實驗[65]表明，按時給SCN受損、失去晝夜節(jié)律的動物喂食，可以使其表現(xiàn)出類似晝夜節(jié)律的周期性(例如：睡眠/覺醒周期)特征。Coleman等人[66]的研究表明：在固定時間給鼠類投食，鼠類的行動及荷爾蒙分泌出現(xiàn)周期性節(jié)律。其節(jié)律在結(jié)束投食后仍然持續(xù)。解剖分析結(jié)果顯示：視交叉上核的中樞晝夜節(jié)律沒有受喂食周期影響，但存在于末端器官的末梢振動體出現(xiàn)脫離中樞振動體支配，直接與投食同步的現(xiàn)象。

此外，幼鼠在誕生初期由于視力尚未發(fā)育完全，因此無法完成自身晝夜節(jié)律與光照刺激的同步。在光同步形成之前的階段，幼鼠的晝夜節(jié)律會與母鼠同步。這種晝夜節(jié)律同步現(xiàn)象稱之為“母子同步”[67]。母子同步現(xiàn)象的成因并沒有完全闡明，現(xiàn)階段研究[68]認為:母鼠的哺育行為及體溫周期性變化與母子同步現(xiàn)象有密切的關系。另有動物實驗表明[69]：運動行為同樣可以對生物晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。

3.2 分子層面晝夜節(jié)律的研究

日本東京大學深田吉孝、平野有沙課題組[70]與九州大學生體防御醫(yī)學研究中心山敬一教授團隊的合作研究發(fā)現(xiàn)：控制生物鐘周期變化的中樞因子是CRY蛋白質(zhì)(以下簡稱CRY)。CRY的質(zhì)量隨時間變化表現(xiàn)出增減振動規(guī)律。CRY的合成、分解驅(qū)動著包括晝夜節(jié)律在內(nèi)的生物鐘周期性變化。其中，已知的泛素化修飾酶FBXL3可以促進CRY的分解。該課題組的研究發(fā)現(xiàn)了泛素化修飾酶FBXL21，這種酶可以減緩CRY的分解速度，從而與FBXL3共同控制CRY質(zhì)量的變化周期，進而在分子層面調(diào)節(jié)生物的晝夜節(jié)律。如圖6所示，在恒暗環(huán)境下，野生健康鼠類(圖6(a))的晝夜節(jié)律相位雖然有微小的偏移，但在50天的實驗期間整體保持穩(wěn)定；FBXL3缺失鼠類(圖6(b))晝夜節(jié)律相位發(fā)生了明顯的延遲現(xiàn)象；FBXL21缺失鼠類(圖6(c))進入恒暗環(huán)境后，晝夜節(jié)律相位出現(xiàn)較明顯的提前，運動周期明顯減少，表現(xiàn)出嗜睡現(xiàn)象；FBXL3/FBXL21同時缺失的鼠類(圖6(d))進入恒暗環(huán)境后，晝夜節(jié)律迅速減弱，在第30天左右開始晝夜節(jié)律基本消失。

圖6 FBXL3/FBXL21缺失鼠類晝夜節(jié)律[70]Fig.6 The circadian rhythm of FBXL3/FBXL21 deleted mouse

4 總結(jié)與展望

晝夜節(jié)律影響著生物的生理活動，對人體的身心健康起著至關重要的作用。世界各國針對晝夜節(jié)律生理機制進行了深入的研究。但是，針對中國人晝夜節(jié)律的研究相對較少。2010年，同濟大學郝洛西教授團隊在“863計劃”等國家科研項目的支持下，投入到中國人晝夜節(jié)律的相關研究中，期望通過實驗研究，探索中國人的晝夜節(jié)律與光照刺激之間的相關性，并初步建立數(shù)據(jù)庫，為進一步的科學研究及成果應用提供數(shù)據(jù)支持和理論基礎。

致謝：深謝日本名古屋工業(yè)大學粥川裕平教授、日本東海大學高雄元晴教授、松下電器研究開發(fā)中心野口公喜先生對本文提供了巨大的理論支持；本文參考了《睡眠學》(日本睡眠學會編)中相關章節(jié)論述；感謝同濟大學建筑與城市規(guī)劃學院光環(huán)境研究室研究生陳堯東在行文中的幫助。

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