高金明

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730)

哮喘是異質(zhì)性疾病，本質(zhì)特點(diǎn)是氣道的慢性非特異性炎性疾病，其呼吸系統(tǒng)的特點(diǎn)包括在時(shí)限和強(qiáng)度上可變的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽，并伴有可逆的氣流受限。哮喘的發(fā)生、發(fā)展易受到吸入過(guò)敏原和空氣污染等環(huán)境因素的影響，暴露于一定濃度的空氣污染物能導(dǎo)致哮喘的急性加重[1]。在我國(guó)，每年因室外空氣污染導(dǎo)致死亡的患者超過(guò)30萬(wàn)例，空氣污染與2 000萬(wàn)例呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，每年消耗超過(guò)5億元(>3%國(guó)民生產(chǎn)總值)的醫(yī)療健康資源[2]。我國(guó)環(huán)境污染更多來(lái)自燃煤的大量消耗，燃煤釋放大量CO2、微粒子、SO2、芳香族化合物、苯等[2-3]。我國(guó)能源消耗約70%～75%來(lái)自燃煤，平均每年消耗1.9×106噸燃煤，約70%家庭采用燃煤和生物燃料烹飪?nèi)∨瘜?dǎo)致室內(nèi)空氣污染。

近期流行病學(xué)研究證實(shí)，空氣污染和哮喘患者癥狀急性加重、肺功能下降和住院治療有直接關(guān)系。1項(xiàng)歐洲兒童哮喘的研究表明，14%的哮喘發(fā)病和15%的哮喘加重和空氣污染有關(guān)[4]。我國(guó)的橫斷面研究也表明，兒童哮喘發(fā)病和空氣污染有關(guān)；我國(guó)城市0～14歲兒童哮喘的現(xiàn)患病率由1990年的1%上升到2000年1.54%，這10年間哮喘患病率上升了54%[5]。2010年進(jìn)行的全國(guó)哮喘流行學(xué)調(diào)查顯示，哮喘患病率仍呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)患病率平均為2.32%(0.42%～5.73%)。哮喘的發(fā)生率在大城市更高，如工業(yè)化程度高的上海，哮喘現(xiàn)患病率為5.73%，而在污染不嚴(yán)重的拉薩，哮喘現(xiàn)患病率僅為0.42%[6]。目前，尚缺乏我國(guó)確切的成人哮喘流行病學(xué)數(shù)據(jù)，據(jù)估計(jì)患病率可能為兒童的一半，但也有研究顯示成人哮喘的發(fā)生率近20年上升了大約40%[7]。

空氣污染導(dǎo)致哮喘加重機(jī)制

哮喘患者暴露于空氣污染非常易受到影響，當(dāng)患者暴露于高濃度空氣污染，空氣中污染物對(duì)氣道神經(jīng)元受體和氣道上皮具有直接的刺激和炎性效應(yīng)；而暴露于低濃度的空氣污染，除上述機(jī)制外還有其他尚未完全明了的機(jī)制參與了哮喘加重的過(guò)程。一些特殊污染物如臭氧、NO2和直徑<2.5 μm的細(xì)顆粒物(PM2.5)能誘導(dǎo)氣道炎性反應(yīng)，臭氧和NO2能導(dǎo)致氣道高反應(yīng)。氧化應(yīng)激是重癥哮喘患者的特點(diǎn)之一，而氧化應(yīng)激則和空氣污染物中的臭氧、NO2和PM2.5濃度有關(guān)。因此，暴露于上述空氣污染物能導(dǎo)致哮喘發(fā)生甚至急性加重[3]。英國(guó)空氣污染醫(yī)學(xué)效應(yīng)委員會(huì)提出了空氣污染導(dǎo)致哮喘發(fā)生和加重的可能機(jī)制(圖1)，包括4個(gè)方面，即(1)過(guò)氧化和損傷：空氣中污染物可能通過(guò)去除抗氧化物質(zhì)引起氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致氣道上皮損傷，參與哮喘發(fā)生；(2)氣道重塑：空氣污染物和氣道壁(特別是發(fā)育中的肺)直接作用導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)變化，參與哮喘發(fā)生；(3)炎性通路和異常免疫反應(yīng)：空氣污染影響炎性介質(zhì)表達(dá)和(或)免疫學(xué)效應(yīng)平衡；(4)呼吸系統(tǒng)增強(qiáng)過(guò)敏原敏感性：空氣污染能明顯增強(qiáng)氣道對(duì)典型過(guò)敏原的致敏作用，原因是細(xì)顆?？蓴y帶過(guò)敏原進(jìn)入肺，而通常狀況下過(guò)敏原并不能到達(dá)肺?？諝馕廴灸茉鰪?qiáng)氣道上皮通透性，增加氣道上皮和過(guò)敏原接觸的機(jī)會(huì)?？諝馕廴究墒怪旅舻鞍赘呖乖远黾悠渲旅粜裕硗饧?xì)顆粒還具有佐劑的作用[8]。

圖1空氣污染導(dǎo)致哮喘發(fā)生和加重的可能機(jī)制

Fig1Potential mechanisms of air pollution on pathogenesis and exacerbation of asthma

遺傳學(xué)研究表明，哮喘易感基因多態(tài)性和空氣污染暴露的相互作用可導(dǎo)致哮喘發(fā)生和加重?？諝馕廴緦?dǎo)致明顯的氧化應(yīng)激，正常個(gè)體肺的抗氧化應(yīng)激能力則能“對(duì)抗”超氧陰離子的負(fù)面作用?？寡趸富蚰承┨厥獾亩鄳B(tài)性如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性(GSTM1和GSTP1)能調(diào)節(jié)哮喘患者對(duì)空氣污染物的反應(yīng)，且這些基因多態(tài)性通過(guò)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α啟動(dòng)子區(qū)基因變異(G-308A)相互作用，使TNF-α過(guò)表達(dá)，因而增強(qiáng)了哮喘的早期炎性反應(yīng)[9]。既往研究也恰證明了攜帶TNF-α啟動(dòng)子區(qū)基因變異(G-308A)的個(gè)體患哮喘的危險(xiǎn)性增加[10]。

空氣污染所致哮喘負(fù)面效應(yīng)及其預(yù)防

一般認(rèn)為，幼年哮喘患者極易受到空氣污染的影響，其原因包括空氣污染導(dǎo)致正在發(fā)育的肺受損、代謝通路不成熟、過(guò)快通氣、戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，甚至胎兒在子宮內(nèi)也受到空氣污染影響導(dǎo)致其在出生后易出現(xiàn)哮喘發(fā)生和加重。低體重兒與兒童早期發(fā)育階段氣道狹窄相關(guān)，并成為空氣污染相關(guān)哮喘癥狀的危險(xiǎn)因素。飲食因素在空氣污染導(dǎo)致哮喘或哮喘某些表型中占重要作用，流行病學(xué)研究表明，進(jìn)食具有抗氧化作用的富含維生素的水果和蔬菜對(duì)空氣污染相關(guān)哮喘具有保護(hù)作用；也有研究表明，富抗氧化的維生素C飲食與第1秒用力呼出氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)絕對(duì)值的增加有關(guān)(FEV1增加23.1 ml，P=0.05)[11]。近年來(lái)，維生素D與哮喘的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，妊娠婦女維生素D的缺乏與幼兒哮喘的發(fā)生有關(guān)，且血清維生素D水平低下與哮喘加重和哮喘患者肺功能降低有關(guān)[12]。最近發(fā)表的1項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，在吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑的基礎(chǔ)上補(bǔ)充外源維生素D后24周的哮喘患者較未補(bǔ)充哮喘患者的肺功能顯著增加[13]。肥胖也增加了空氣污染對(duì)哮喘的危害，因此鼓勵(lì)肥胖哮喘患者在正規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上積極減肥，則更加有利于哮喘控制并可改善肺通氣功能[14]。二手煙煙霧含有多種氣體和可吸入細(xì)顆粒物，二手煙的暴露對(duì)哮喘患者的健康具有極大的負(fù)面影響，因此積極控?zé)煛?chuàng)造無(wú)煙環(huán)境對(duì)哮喘患者具有重要意義[3，15]。

顆粒物和空氣中氣體對(duì)哮喘的負(fù)面效應(yīng)

環(huán)境中的細(xì)顆粒物可以氣溶膠形式廣泛存在于自然界，人類(lèi)生活和生產(chǎn)活動(dòng)是細(xì)顆粒物的主要來(lái)源。細(xì)顆粒物按照空氣動(dòng)力學(xué)直徑分類(lèi)，可分為粗大顆粒物(直徑2.5～10 μm)、細(xì)顆粒物或PM2.5和超細(xì)顆粒物(直徑<0.1 μm)。不同直徑大小細(xì)顆粒物可選擇性沉積于不同支氣管肺組織。粗大顆粒物主要沉積在大傳導(dǎo)氣道；細(xì)顆粒物或PM2.5可沉積在整個(gè)呼吸道，特別是可沉積在小氣道和肺泡；超細(xì)顆粒物主要沉積于肺泡。過(guò)渡金屬(transitional metal)、多環(huán)芳香烴和空氣中持續(xù)存在的自由基是細(xì)顆粒物的成分，上述物質(zhì)能夠引起氧化應(yīng)激并導(dǎo)致哮喘表型改變。顆粒物中還包含了各種各樣的免疫原性物質(zhì)如真菌孢子和花粉，從而導(dǎo)致哮喘。短期暴露于環(huán)境中的PM2.5或PM2.5～10與哮喘患者癥狀加重相關(guān)，特別是對(duì)那些具有明顯過(guò)敏癥狀的兒童哮喘患者的負(fù)面作用更為明顯[3]。長(zhǎng)期暴露于空氣中顆粒物則與哮喘失去控制、肺功能損害和急診就醫(yī)有關(guān)。另有研究表明，空氣中顆粒物是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素，最近發(fā)表的對(duì)5萬(wàn)余名美國(guó)婦女進(jìn)行的為期6年的研究表明，PM2.5暴露增加了成年女性哮喘和喘息風(fēng)險(xiǎn)[16]。

太陽(yáng)光與氮過(guò)氧化物或揮發(fā)性有機(jī)復(fù)合物等污染物前體物間的光化學(xué)相互作用產(chǎn)生了臭氧，臭氧濃度隨環(huán)境溫度升高而升高，臭氧濃度在炎熱夏季達(dá)到高峰；NO2是臭氧和燃料燃燒所釋放的NO相互作用產(chǎn)生；SO2則是工業(yè)生產(chǎn)排放的產(chǎn)物。這些氣體污染物的過(guò)氧化能力不盡相同，臭氧是強(qiáng)有力的氧化劑，NO2氧化能力較弱，SO2則是還原劑。健康者和哮喘患者暴露于臭氧可導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性及肺功能損害，暴露于SO2可導(dǎo)致哮喘患者明顯的支氣管收縮。高濃度NO2可引起輕度的氣道炎性反應(yīng)(表1)[3，8]。

空氣污染對(duì)我國(guó)哮喘患者的影響

我國(guó)近些年來(lái)快速的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和城市化進(jìn)程付出了巨大的環(huán)境代價(jià)，在很多城市出現(xiàn)了愈來(lái)愈多的霧霾天氣。我國(guó)學(xué)者就空氣污染對(duì)成人和兒童哮喘的負(fù)面效應(yīng)進(jìn)行了多方位的研究，并采用了多個(gè)指標(biāo)報(bào)道空氣污染對(duì)哮喘發(fā)生和加重及肺功能影響。Cai等[17]研究了上海地區(qū)空氣污染對(duì)哮喘住院的影響，結(jié)果顯示，空氣污染物PM10、SO2、NO2和黑碳濃度的升高可導(dǎo)致哮喘住院率不同程度升高(1.82%～8.26%)，且SO2、NO2和寒冷季節(jié)是導(dǎo)致哮喘住院的最強(qiáng)因素。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者的研究也表明，空氣污染物中CO、PM10、SO2、NO2與哮喘門(mén)診訪視和急性住院有明顯相關(guān)性[18]。香港學(xué)者對(duì)2203名8～10歲的學(xué)齡兒童進(jìn)行的橫斷面研究支持長(zhǎng)期暴露于污染環(huán)境對(duì)呼吸系統(tǒng)存在不利影響的結(jié)論，PM10與男孩喘息和咳痰相關(guān)，PM10和NO2則對(duì)女孩咳嗽癥狀有不利影響[19]。Liu等[20]對(duì)遼寧省6個(gè)城市18個(gè)區(qū)11 860名3～12歲兒童進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示空氣中總懸浮顆粒數(shù)量與兒童呼吸系統(tǒng)癥狀明顯相關(guān)。我國(guó)學(xué)者還在2008年北京奧運(yùn)會(huì)期間研究了控制空氣污染與哮喘間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧運(yùn)會(huì)期間平均哮喘就診次數(shù)下降，自每天就診12.5次下降到7.3次；哮喘加重風(fēng)險(xiǎn)下降了46%(RR=0.54，95%CI為0.39～0.75)，提示即使在空氣污染非常嚴(yán)重的城市，控制空氣中細(xì)顆粒物也能明顯降低哮喘加重[21]。2008年奧運(yùn)會(huì)期間空氣質(zhì)量明顯提高，大大降低了氣道局部炎性水平[22]。

表1　短期暴露于不同污染物氣體時(shí)哮喘患者氣道急性效應(yīng)

FEV1：第一秒用力呼出氣量；FVC：用力肺活量

小　　結(jié)

為減少空氣污染相關(guān)哮喘發(fā)生和加重，政府應(yīng)在嚴(yán)重空氣污染時(shí)段發(fā)布預(yù)警，建議哮喘患者在空氣嚴(yán)重污染時(shí)間段盡量留在室內(nèi)、避免戶(hù)外活動(dòng)，尤其應(yīng)避免劇烈體育活動(dòng)。建議哮喘患者居住處遠(yuǎn)離交通繁忙公路至少300 m[3，23]。政府應(yīng)制定政策，嚴(yán)格控制空氣污染物的排放標(biāo)準(zhǔn)，減少溫室氣體排放，使用清潔能源，以及盡量采用公共交通等措施?？傊谶^(guò)去幾年，國(guó)內(nèi)外很多研究均證實(shí)了空氣污染對(duì)哮喘發(fā)生和加重的負(fù)面影響?？諝庵懈鞣N污染物如PM 2.5～10 μm、SO2和NO2通過(guò)氧化應(yīng)激和異常免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制參與了哮喘病理生理的各個(gè)環(huán)節(jié)。因此，在規(guī)范化的哮喘綜合治療基礎(chǔ)之上，提高空氣質(zhì)量，結(jié)合合理飲食和健康生活方式，將有望降低哮喘發(fā)生率、提高哮喘控制水平。

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