李小優(yōu), 馮繼鋒, 吳劍秋, 湯唯艷, 馬大偉, 侯 寧

(江蘇省腫瘤醫(yī)院, 1. 內(nèi)科; 2. 病理科, 江蘇 南京, 210009)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(CNSL)分為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(SCNSL)兩大類。PCNSL是原發(fā)于腦、脊髓、眼或腦膜，主要來源于B淋巴細胞的非霍奇金淋巴瘤的一種侵襲類型，一般不累及全身[1-2]。PCNSL占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的0.5%～2%。SCNSL是指難治性淋巴瘤CNS侵犯或淋巴瘤單獨CNS復(fù)發(fā)，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、顱神經(jīng)麻痹、脊髓壓迫和精神情感等癥狀，其發(fā)病率較低。近20年來, CNSL發(fā)病率明顯上升[3], 且發(fā)病隱匿，誤診率較高。本研究分析本院2005年9月—2012年9月收治的22例CNSL患者的臨床資料, 探討其臨床表現(xiàn)、病理類型及治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組CNSL患者共22例，既往均無惡性腫瘤病史、自身免疫性疾病或器官移植史, HIV抗體均為陰性。其中男12例, 女10例，年齡17～80歲, 中位年齡51歲; PCNSL患者14例, SCNSL患者8例，二者比例1.75∶1; >60歲4例(占18.2%), ≤60歲18例(占81.8%); 單發(fā)病灶10例(占45.5%), 多發(fā)病灶12例(占54.5%); 具有B組癥狀者5例(占22.7%); 累及腦實質(zhì)者17例，累及腦膜者5例。全組患者中由于顱內(nèi)壓增高而導(dǎo)致頭暈、頭痛、惡心、嘔吐者14例(63.6%); 跛行8例(36.4%); 偏癱5例(22.7%); 言語不清、視力下降者3例(13.6%); 其余臨床表現(xiàn)有大小便失禁、記憶力下降、精神異常。

1.2 病理

本組22例淋巴瘤患者均診斷明確, PCNSL患者中有12例患者經(jīng)手術(shù)切除病灶后行病理診斷證實, 2例患者經(jīng)立體定向活檢后行病理診斷證實; 8例SCNSL患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后行CT、MRI、腦脊液診斷證實。標本均采用10%甲醛溶液固定，常規(guī)行石蠟包埋,連續(xù)4 μm切片，分別行HE染色和EnVision法染色，第一抗體采用LCA、PAX-5、CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD10、Bcl-2、Bcl-6、MUM-1、CD5,CD23,TIA-1,Gr-B,CD56和Ki-67, DAB顯色，以PBS代替第一抗體為空白對照。結(jié)果判斷PAX-5, Bcl-6, MuM-1, Ki67(+)棕黃色顆粒定位于細胞核, CD20, CD79a, CD3, CD45RO, CD10, Bcl-2, CD5, CD23, CD56棕黃色顆粒定位于細胞膜, TIA-1, Gr-B, CD3(NK/T細胞)棕黃色顆粒定位于細胞質(zhì)，判定標準參照Hans等[4]方法，即陽性細胞數(shù)>30%視為陽性。結(jié)合免疫組化結(jié)果，本組14例PCNSL患者中彌漫性大B細胞淋巴瘤12例,濾泡性淋巴瘤1例，未分型的B細胞淋巴瘤1例; 8例SCNSL患者中7例為彌漫大B細胞淋巴瘤, 1例為NK/T細胞淋巴瘤。

1.3 影像學(xué)檢查

22例患者均接受CT、MRI或PET/CT等影像學(xué)檢查，CT掃描可見低、等密度結(jié)節(jié)或腫塊, 周圍常有輕、中水腫，增強后多為不均勻強化，形態(tài)不規(guī)則。MRI掃描見病灶常呈圓形、類圓形或不規(guī)則的異常信號影, 邊界不清, T1WI圖像上呈等或稍低信號, T2WI圖像上呈等或稍高信號, 增強后明顯強化，多呈均勻強化，強化病灶可表現(xiàn)為“尖突征”、“握拳樣”、“缺口征”等多種形態(tài)。PET/CT常表現(xiàn)為18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)相對周圍腦組織高攝取。治療前行查體、CT、PET/CT等檢查評價其他臟器有無占位病變。

1.4 腦脊液及骨髓檢查

8例SCNSL患者均行腦脊液檢查，其中有7例患者腦脊液清亮透明, 1例患者腦脊液渾濁, 8例患者均未見血性腦脊液。腦脊液細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，細胞總數(shù)及白細胞數(shù)增高, 化療后腦脊液細胞總數(shù)及白細胞數(shù)均有所下降, 但仍高于正常水平。

1.5 治療

PCNSL中有2例患者經(jīng)立體定向活檢確診為淋巴瘤后未行手術(shù)治療,其余12例患者均接受開顱手術(shù)治療。其中9例患者完整切除腫瘤, 3例患者因腫瘤與丘腦、胼胝體、基底節(jié)等重要結(jié)構(gòu)粘連僅行次全切除治療。14例PCNSL患者中, 10例術(shù)后行放化療, 4例術(shù)后單純放療。PCNSL采用以HD-MTX(>60歲的患者為3.5 g/m2, ≤60歲的患者為5 g/m2)為主的化療, 前3個周期為誘導(dǎo)治療,接著的3個周期為鞏固治療，后3個周期為維持治療，共9個周期。8例術(shù)后放化療患者中2例先放療后化療, 6例患者化療后行放療,放療以全腦劑量30～40 Gy為主, 分割成每次放療劑量為1.8～2.0 Gy。8例SCNSL患者CNS侵犯后化療采用以HD-MTX(>60歲的患者為3.5 g/m2, ≤60歲的患者為5 g/m2)為主，聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)(>60歲的患者為2.0 g/m2, 靜注1次/12 h, 共4次; ≤60歲的患者為3.0 g/m2, 靜注1次/12 h, 共4次)，化療的同時接受腰椎穿刺加鞘內(nèi)給藥(Ara-C 100 mg), 每3周重復(fù)，共6個療程。

1.6 隨訪

全部患者隨訪截止2012年12月底。隨訪期間患者每3個月復(fù)查1次，隨訪內(nèi)容包括患者的臨床表現(xiàn)、PS評分、LDH水平、CT/MRI檢查結(jié)果。

2 結(jié) 果

PCNSL患者的總生存期為7～73個月, 中位生存時間(MST)為34個月; 1年生存率為92.8%, 2年生存率為64.3%,3年生存率為35.7%, 5年生存率為21.5%。SCNSL患者平均生存期為5.5個月。1年生存率為12.5%。

10例PCNSL患者接受HD-MTX化療加全腦放療(HD-MTX+WBRT)，中位生存期為39個月; 4例PCNSL患者單純接受全腦放療，其中位生存期為14個月，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以年齡、性別、LDH、PS、病理類型和是否接受HD-MTX加全腦放療等6個臨床因素分組，行l(wèi)og-rank檢驗,結(jié)果顯示LDH、PS和是否接受HD-MTX加全腦放療與生存期相關(guān)(P<0.05); 年齡、性別與生存期無關(guān)(P>0.05)。

3 討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率較低,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中比率僅占1%～2%, 占所有淋巴瘤的1%～2%[5], 可累及腦、脊髓及腦脊髓膜等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。盡管該病發(fā)病率較低, 但疾病進展快,死亡率高。PCNSL占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的0.5%～2%[6], 極少累及全身。近年來，PCNSL的發(fā)病率增長迅速，其發(fā)病率在各年齡階段的上升速度均居顱內(nèi)各腫瘤之首[7], 近30年間其發(fā)病率增加近3倍，與全身NHL發(fā)病率的增加大體相同[8], 且以男性為多[9], 男女比例約2∶1，多發(fā)于中老年患者，其中以45～55歲最為常見, 45歲以上者占78.1%。本組病例中男12例，女10例，與以往文獻略有差異，可能與本組病例數(shù)目較少有關(guān)。PCNSL的起源一直有爭議，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有內(nèi)在淋巴組織或淋巴循環(huán),至今對PCNSL的組織來源沒有統(tǒng)一的解釋。目前，多數(shù)學(xué)者認為細胞免疫功能損害是可能的發(fā)病原因。病理證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤絕大多數(shù)屬于B細胞型淋巴瘤,來源于T細胞的淋巴瘤極少,約為2%。本組PCNSL病例中彌漫大B細胞淋巴瘤最常見，占85.7%, 與文獻報道[10]相符。其中1例(8.3%)為GCB亞型，免疫組化表型為CD20+,CD79a+,CD10+,Bcl-6+, MuM-1-,Ki67+約50%, 11例(91.7%)為non-CGB亞型，免疫組化均表達CD20, CD79a, MuM1, Ki67+40%～90%平均為70%,其中6例表達Bcl-6, 提示PCNSL主要起源于活化的B細胞，與文獻報道[11]相符。本病的病理特征為腫瘤細胞彌漫成片，細胞形態(tài)單一，呈圓形或卵圓形或多邊形，核仁明顯，腫瘤細胞常圍繞在血管周圍，呈袖口狀浸潤和破壞血管壁的表現(xiàn)。SCNSL發(fā)生與淋巴瘤病理學(xué)亞型有密切的相關(guān)性, 如淋巴母細胞性淋巴瘤、Burkitt或Burkitt樣淋巴瘤常合并SCNSL。但本組8例SCNSL中7例來源于B細胞淋巴瘤。手術(shù)是獲得病理診斷的重要手段，但本病具有病變范圍廣泛的特點,單純手術(shù)治療療效不佳,術(shù)后很快復(fù)發(fā),不能延長生存期，并可能引起嚴重的術(shù)后并發(fā)癥。PCNSL對放療很敏感, Ishikawa等[12]研究顯示放療所獲得的CR為67%, PR為30%, 以前放療是PCNSL的標準治療手段,但單純行全腦放療效果并不理想[13]，其總的預(yù)后較差，局部復(fù)發(fā)率達70%。一項國外研究[14]顯示單純放療的5年生存率為18%，中位生存期為12～18個月[15]。先化療后放療是目前推薦PCNSL綜合治療的方案[6]。CHOP方案為過去常用的治療方案，但由于藥物不易透過血腦屏障,療效很差[16-18]。近年來研究[19-21]顯示，大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL治療中最為重要的藥物, HD-MTX單藥化療治療PCNSL的有效率為51%～74%, 2年生存率為51%～68%。文獻[22]報道以高劑量MTX為主的放化療聯(lián)合治療可明顯提高PCNSL的生存期,其3年生存率達30%～40%。易基群等[23]報道HD-MTX聯(lián)合放療組的療效明顯優(yōu)于非MTX聯(lián)合放療組。本組病例中有4例患者由于對化療排斥及經(jīng)濟原因術(shù)后僅行放療，生存期明顯低于放療聯(lián)合化療的患者。臨床各種因素均可影響患者的生存期。本研究結(jié)果顯示，LDH在正常值范圍, PS評分為0～1分的患者生存期較長，可能是因為患者術(shù)后可以進一步接受放化療的緣故；年齡≤60歲患者中位生存期為38個月, >60歲患者為17個月，結(jié)果無顯著差異; PCNSL患者病理亞型方面其生存期無差異。本組病例中年齡>60歲的患者采用MTX劑量為3.5 g/m2, ≤60歲的患者為5 g/m2, 隨訪至目前為止, 本組患者中位生存期為34個月; 2年生存率為64.3%。牟永告等[24]分析了40例PCNSL的生存情況，結(jié)果顯示其中位生存時間為26個月, 2年生存率是65.2%, 本研究的中位生存期高于牟永告等的研究結(jié)果，2年生存率與其研究結(jié)果相似。SCNSL病程短,進展快，致死性高，預(yù)后很差, SCNSL一旦診斷成立,則病變難以清除,預(yù)后極差,平均生存期5個月。目前SCNSL尚無標準的治療方案。臨床治療既要控制全身病變，又要積極處理中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累病變，因此治療難度比PCNSL高。SCNSL放療效果欠佳，有報告1年疾病局部控制率僅14%, 治療仍考慮全身化療，大劑量MTX為主要藥物，結(jié)合鞘內(nèi)注射MTX、Ara-C等治療。美國Johns Hopkins曾報道采用自體和異基因造血干細胞移植，其中40%患者采用異基因造血干細胞移植，結(jié)果顯示37例患者5年EFS為36%和5年OS達39%。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院用含替莫唑胺(temozolomide)的聯(lián)合和單藥治療PCNSL和SCNSL共10例，結(jié)果7例PCNSL均有效, 3例SCNSL病情亦有明顯改善，Temozolomide治療SCNSL值得進一步探討。本組8例SCNSL患者采用大劑量MTX聯(lián)合Ara-c全身性化療，同時予Ara-c鞘內(nèi)注射，結(jié)果顯示其平均生存期為5.5個月，與文獻報道的結(jié)果相似。

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