李海

HBsAg和HBeAg定量檢測的臨床應(yīng)用及意義

李海

HBsAg和HBeAg定量檢測越來越廣泛的應(yīng)用于臨床。最近研究表明，這種定量檢測不僅僅是一種方法學的進步，還能夠指導(dǎo)慢性乙型肝炎患者預(yù)后及治療，且一些基礎(chǔ)和臨床研究表明，這些抗原檢測具有重要的臨床意義，本文綜述近年來此方面的重要進展并初步提出以后的研究方向。

乙型肝炎病毒表面抗原；乙型肝炎病毒e抗原；慢性乙型肝炎；定量檢測

在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染自然史過程中，乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）及e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）在不同階段有不同的表現(xiàn)，這些抗原的出現(xiàn)與消失均影響患者的臨床治療和預(yù)后，因此，目前我國的慢性乙型肝炎防治指南將慢性乙型肝炎分為HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎［1］。而基礎(chǔ)研究提示，無論是HBsAg還是HBeAg均與慢性乙型肝炎的發(fā)病機理相關(guān)，因此其在乙型肝炎的診斷及治療中均有較重要作用。近年來，HBsAg和HBeAg定量檢測已經(jīng)較廣泛的應(yīng)用于臨床，和定性檢測相比，這些定量檢測結(jié)果表明，HBV的兩種抗原的變化與機體的免疫狀態(tài)、患者預(yù)后及療效評價均有密切關(guān)系。

1 HBsAg定量檢測的臨床意義

目前，臨床應(yīng)用的HBsAg的定量檢測多采用化學發(fā)光微粒子免疫技術(shù)（雅培公司Architect或Axym，羅氏公司的RHBsAg II定量檢測），其檢測范圍為0．05～250 IU／mL，經(jīng)過標準稀釋或者自動稀釋可以達到125 000 IU／mL。

基礎(chǔ)研究［2，3］表明，HBsAg數(shù)量與HBV的聚合環(huán)狀共價DNA（cccDNA）相關(guān)，其動態(tài)變化可在一定程度上說明病毒在體內(nèi)的活躍程度，而且其與肝臟纖維化程度相關(guān)。更多的臨床研究還是聚焦于此項檢測對HBV感染患者治療的療效評價及自然史變化。

早期的一項隊列研究［4］評價了48例接受聚乙二醇干擾素治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（治療48 w，停藥后再觀察48 w）的HBsAg定量檢測結(jié)果。如果治療后患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，停藥后仍然有反彈情況，而且DNA水平降低程度無法區(qū)分反彈組和持續(xù)應(yīng)答組，則HBsAg水平下降可作為預(yù)測患者發(fā)生持續(xù)病毒應(yīng)答的指標。治療12 w時，HBsAg下降0．5 log IU／mL的陽性預(yù)測值為89%、陰性預(yù)測值為90%，治療24w時HBsAg下降1 log IU／mL的陽性預(yù)測值為92%、陰性預(yù)測值為97%；而且通過對3例HBsAg陰轉(zhuǎn)患者的分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg的下降和HBV DNA陰轉(zhuǎn)的關(guān)系并不密切。

來自臺灣學者的一項自然史研究［5］納入了2491例HBeAg陰性的非肝硬化的慢性HBV感染者，對其HBsAg的轉(zhuǎn)陰影響因素進行前瞻性研究觀察，發(fā)現(xiàn)基線時的HBsAg定量水平可預(yù)測此類患者HBsAg的陰轉(zhuǎn)。如果基線時HBsAg定量水平小于100 IU／mL，則出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的相對危險度值為10．96，如果聯(lián)合HBV DNA陰性的話，則預(yù)測患者5年和10年HBsAg清除率的準確度分別為89%和84%。這項研究說明了HBsAg定量對于沒有進行抗病毒治療患者的預(yù)后判斷具有一定作用。

對于治療期患者，一項研究［6］納入了59例HBV合并HIV感染患者，其中36例HBeAg陽性，23例HBeAg陰性。研究觀察抗病毒治療后哪些因素影響HBsAg轉(zhuǎn)陰，最終只有HBsAg定量是強烈預(yù)測HBsAg陰轉(zhuǎn)的因素。這項研究表明，對于抗HBV治療患者，HBsAg定量是預(yù)測HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的重要指標。還有一項研究［7］對20例應(yīng)用替諾福韋治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行觀察，同樣發(fā)現(xiàn)HBsAg定量是HBeAg血清轉(zhuǎn)換的重要預(yù)測指標。

過去認為HBsAg與慢性乙型肝炎的病情并無明顯相關(guān)，最近一項研究［3］表明，如果用氨基比林呼氣試驗聯(lián)合HBsAg定量檢測，與肝臟纖維化程度呈正相關(guān)，該研究主要避免了不同患者殘余肝細胞不同的誤差，經(jīng)過計算，其判斷肝纖維化準確度高達90%以上。而基礎(chǔ)實驗［8］也表明，HBV確實能激活肝臟巨噬細胞，影響纖維化細胞，并產(chǎn)生相關(guān)的促纖維化細胞因子。此外，還有一些學者［9］認為，與HBVDNA水平相比，HBsAg定量檢測能更好地反映肝內(nèi)cccDNA水平，而后者的清除主要是通過細胞免疫來實現(xiàn)的。

目前的研究表明，HBsAg的定量檢測在判斷患者治療預(yù)后及自然史預(yù)后方面均有優(yōu)勢，并且與患者疾病進展程度相關(guān)，能更好代替肝臟細胞內(nèi)HBV復(fù)制水平。因此，HBsAg定量檢測不僅是一個治療效果的監(jiān)測指標，也是對于未治療的HBV感染患者預(yù)后判斷的良好指標。

2 HBeAg定量檢測的臨床意義

HBeAg在慢性乙型肝炎發(fā)病中有重要作用，其與免疫系統(tǒng)的相互作用使得HBV更容易在肝臟存活并復(fù)制。最近一項基礎(chǔ)研究［10］表明，HBeAg可干擾體內(nèi)樹突狀細胞的功能，此外HBeAg還有可能干擾T細胞功能［11-13］。在慢性乙型肝炎患者的自然史中，HBeAg消失是最重要的一項變化，因為隨著HBeAg的減少，病毒在被免疫系統(tǒng)清除的同時會引起肝臟炎癥發(fā)生［14］。我國的慢性乙型肝炎指南也將慢性乙型肝炎患者按照HBeAg陰性與否進行分類，因此，與HBsAg一樣，HBeAg也是HBV感染中重要的病毒標志物［15］。

目前，HBeAg定量檢測并沒有完全統(tǒng)一的國際單位，文獻中采用最多的檢測方法主要為微粒子酶免疫分析技術(shù)，使用的單位為PEIU／mL（Paul Ehrlich Institute Unit），這種方法檢測范圍為0.15～200 PEIU／mL，也可以進行稀釋檢測［16］。羅氏檢測方法可以通過公式換算而獲得PEIU／mL的定量指標。兩種方法檢測結(jié)果基本一致［17］。

對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的觀察研究［18］發(fā)現(xiàn)，HBeAg定量能較準確的預(yù)測自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換。還有一項研究［19］表明，如果采用恩替卡韋治療患者HBeAg小于100PEIU／mL，且HBVDNA小于1000 IU／mL，若換用長效干擾素治療，則在治療48w后HBsAg轉(zhuǎn)陰率增加至8.5%，而HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率也會達14.9%，而沒有換藥患者僅有6.7%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和0.0%的HBsAg血清轉(zhuǎn)陰率。

早期一項研究［20］表明，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，其HBeAg定量低于31 PEIU／mL者，在采用聚乙二醇干擾素治療后有54%達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，而HBeAg定量大于1294 PEIU／mL者，在治療后有24%達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，提示基線HBeAg定量可預(yù)測治療效果；如12 w時HBeAg定量小于10 PEIU／mL，有53%的患者達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，而此時大于100 PEIU／mL僅有10%的HBeAg血清轉(zhuǎn)換應(yīng)答；較低的HBeAg定量患者陽性預(yù)測值為51%，較高的HBeAg定量患者陰性預(yù)測值為96%。在預(yù)測HBeAg轉(zhuǎn)換療效時，HBeAg定量的準確性高于HBVDNA，因此在治療前、治療中進行HBeAg定量檢測，可預(yù)測療效并優(yōu)化治療方案，即所謂干擾素應(yīng)用中的“應(yīng)答指導(dǎo)的治療”。但是這種預(yù)測作用會受到病毒前C區(qū)變異的影響，因此有必要檢測病毒變異，在除外病毒變異的情況下，HBeAg定量會更好地評估患者的預(yù)后［21］。

總之，隨著HBsAg和HBeAg定量檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，我們對這兩種抗原的基礎(chǔ)及臨床作用認識更加清楚一些，但還有一些問題需要進一步研究，比如兩種抗原之間的相互作用及病毒抗原如何導(dǎo)致疾病進展等將通過進一步基礎(chǔ)及臨床研究來回答。

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美國教育家約翰·杜威曾提出過“教育即生活”?？谡Z交際的內(nèi)容，即在日常生活。交際內(nèi)容生活化，最好的口語交際內(nèi)容就是在學生的日常生活中，在鮮活真實的情境中，孩子們才能感受言語者的意圖?？谡Z是我們?nèi)粘Ｉ钪兄苯拥臏贤ń涣鞴ぞ?，將口語交際延伸到日常生活中的各個角落，讓學生在生活中實踐和體會口語交際的規(guī)律。

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2014-10-17）

（本文編輯：陳淑蓮）

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