田丹平 張 敏 黃淵秀 高 林 董 晶 李 黎 鄧 欣 楊 芳 胡國清

由于觀察性研究無法隨機(jī)分配不同處理組的暴露水平，故在暴露變量和結(jié)局變量間的因果關(guān)聯(lián)推斷方面無法獲得與隨機(jī)對照試驗(yàn)同等質(zhì)量的證據(jù)。針對觀察性研究的這一不足，國外學(xué)者在過去的幾十年中先后提出了一些新的方法。邊際結(jié)構(gòu)模型(marginal structural models,MSMs)是近二十年中出現(xiàn)的一類新的因果推斷方法，它由哈佛大學(xué)的Robins于1999年提出。邊際結(jié)構(gòu)模型主要適用于存在時間依賴協(xié)變量與時間依賴暴露變量的觀察性研究。鑒于目前國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)學(xué)工作者對邊際結(jié)構(gòu)模型尚不熟悉，本文擬簡要介紹其基本原理，并結(jié)合實(shí)例說明其應(yīng)用。

1.基本概念

(1)時間依賴混雜因素(time-dependent confounders)：變量取值隨時間變化而變化的混雜因素。它既影響結(jié)局變量，也影響后期的暴露變量。

(2)反事實(shí)變量或潛結(jié)局變量(counterfactual or potential outcomes)：反事實(shí)變量是理論上可能出現(xiàn)但現(xiàn)實(shí)卻未被觀測到的變量。假設(shè)欲估計某暴露變量A與結(jié)局變量Y的因果關(guān)聯(lián)，A所有可能的取值有J+1種，用a=(0,1,…,J)表示?，F(xiàn)實(shí)中，任一觀察對象某時刻的暴露變量A只能取J+1中的一種。但可以想象，假定第i個觀察對象某時刻的暴露值a為j(j=0,…,J)，將有一個與之相對應(yīng)的結(jié)局變量，表示為Yi,a=j。變量Yi,a=j是一個虛擬變量，因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中，觀察對象i的暴露變量A只會取0,1,…,J中的一個值，此時，現(xiàn)實(shí)中觀測不到暴露變量a分別取剩余J-1個值時結(jié)果變量Yi,a=j的取值。所有這些暴露值的結(jié)局變量Yi,a=j都被稱作反事實(shí)變量，研究對象i的反事實(shí)變量可以用向量(Yi,a=0,Yi,a=1,…,Yi,a=j)表示。通常，我們可以合理假定，當(dāng)對象i接受暴露Xi=j，實(shí)際的結(jié)局事件Yi就等于Yi,a=j。對于每一個觀察對象，現(xiàn)實(shí)中都只能觀察到其反事實(shí)結(jié)局變量向量中一個元素，而向量中其他值在現(xiàn)實(shí)中則無法觀察到[2,3]。

在時點(diǎn)研究中，令a0=1和a0=0分別表示研究對象接受治療和未接受治療，用Ya0=1和Ya0=0分別表示研究對象接受治療和未接受治療的結(jié)局，即反事實(shí)變量。在臨床治療中，無法同時觀察到同一研究對象既接受治療又不接受治療的結(jié)局。如果某研究對象接受了治療，則此研究對象能觀察到的結(jié)局Y就為Ya0=1，而無法同時觀察到反事實(shí)變量向量中的另一取值Ya0=0[1]。

當(dāng)暴露變量為時間依賴變量時，也可以定義相對應(yīng)的反事實(shí)變量：將時間依賴暴露變量表示為At，t=0,1,…,K，并且在時間點(diǎn)t時At的取值at為0,1,…,J中的一個。對應(yīng)于任何一個可能的暴露歷史，at，t=0,1,…,K，有一個相應(yīng)的反事實(shí)變量，表示為Ya0,a1,…,ak。同樣，現(xiàn)實(shí)中，因?yàn)橐粋€研究對象只有一種暴露歷史，因此無法觀察到其相應(yīng)于其他可能的暴露歷史的反事實(shí)變量。如果t=1，對于試驗(yàn)對象i，當(dāng)Ai,0=1,Ai,1=0時，那么從時刻0至?xí)r刻1期間觀察到的結(jié)局變量為Yi,a0=1,a1=0，而反事實(shí)變量向量的其余部分，如Yi,a0=1,a1=1、Yi,a0=0,a1=1、Yi,a0=0,a1=0則觀察不到。下文主要基于時點(diǎn)研究，即t=0時闡述邊際結(jié)構(gòu)模型的基本原理及其應(yīng)用。

2.觀察性研究的因果推斷圖

為幫助理解邊際結(jié)構(gòu)模型的基本原理，先簡要介紹觀察性研究中的因果關(guān)聯(lián)推斷圖。令：A表示暴露變量，L表示已觀測協(xié)變量，U表示未觀測協(xié)變量，Y表示結(jié)局變量。圖1展示了基線期上述各變量間的3種不同關(guān)系。

與圖1a相比，圖1b中基線期0中缺少由U指向A的箭頭，說明A不受U的影響，但受L的影響。在圖1c中，既缺少由U指向A的箭頭，也缺少由L指向A的箭頭，說明A不受混雜因素(即U和L)的影響。僅在圖1c的情況下，混雜因素才不影響A與Y之間的因果關(guān)聯(lián)推斷，但此類情況在現(xiàn)實(shí)中，除非是隨機(jī)試驗(yàn)，否則基本不存在。

事實(shí)上，在觀察性研究中，由于無法得到未觀測協(xié)變量U的數(shù)據(jù)，當(dāng)存在U0的影響時(圖1a)，如果沒有合理的前提假設(shè)，任何方法都不能得到A0與Y之間因果關(guān)聯(lián)的無偏估計。故下文介紹的邊際結(jié)構(gòu)模型僅針對于只存在已觀測協(xié)變量L影響的情況(圖1b)。

圖1 觀察性研究中因果關(guān)聯(lián)推斷簡單示意圖(下標(biāo)0表示基線期，此圖即時點(diǎn)研究的因果關(guān)聯(lián)示意圖。資料來源：文獻(xiàn)[1])

3.邊際結(jié)構(gòu)模型的基本數(shù)學(xué)模型

在時點(diǎn)研究中，可采用線性模型、對數(shù)線性模型和logistic回歸模型估計暴露變量與結(jié)局變量間的因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并可獲得各研究對象的兩個反事實(shí)變量P[Ya0=1=1]和P[Ya0=0=1]的估計值，具體模型為：

P[Ya0=1]=ψ0+ψ1a0

(1)

log(P[Ya0=1])=θ0+θ1a0

(2)

logit(P[Ya0=1])=β0+β1a0

(3)

在上述模型中，若研究對象接受治療(a0=1)時，Ya0=Ya0=1；反之，若研究對象未接受治療(a0=0)時，Ya0=Ya0=0。模型(1)、(2)和(3)中因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)分別為：率差RD=ψ1、相對危險度RR=eθ1、優(yōu)勢比OR=eβ1。

上述模型之所以被稱為邊際結(jié)構(gòu)模型是因?yàn)椋耗Ｐ?1)、(2)和(3)均是建立在Ya0 = 1與Ya0=0的邊際分布基礎(chǔ)之上，而非二者的聯(lián)合分布基礎(chǔ)之上，故將此類模型稱為邊際模型。在經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會科學(xué)研究領(lǐng)域中常將基于反事實(shí)變量的概率模型稱為結(jié)構(gòu)模型，故將此類模型稱為邊際結(jié)構(gòu)模型。

在模型(1)、(2)和(3)中，每個模型都包含兩個未知參數(shù)且只有兩個未知概率P[Ya0=1=1]和P[Ya0=0=1]，因此是飽和模型。

對于存在已觀測協(xié)變量L影響的情況，可類似構(gòu)建飽和模型(4)、(5)和(6)獲得未調(diào)整混雜因素的因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度：

(4)

(5)

(6)

通常，模型(1)、(2)和(3)的參數(shù)估計值與模型(4)、(5)和(6)的估計值不相同。僅在暴露變量不受混雜因素影響的情況下，模型(4)、(5)和(6)中的粗估計值才等價于真實(shí)的因果關(guān)聯(lián)估計值。

4.邊際結(jié)構(gòu)模型的基本原理

在觀察性研究中，暴露變量可能受已觀測協(xié)變量(混雜因素)的影響。邊際結(jié)構(gòu)模型正是通過構(gòu)造已觀測協(xié)變量與暴露變量的模型，提出校正已觀測混雜偏倚的暴露變量逆概率權(quán)重，消除已觀測協(xié)變量的影響，從而獲得暴露變量與結(jié)局變量間真實(shí)的因果關(guān)聯(lián)。

下文以時點(diǎn)研究為例，重點(diǎn)介紹邊際結(jié)構(gòu)模型逆概率權(quán)重的計算原理。

(1)時點(diǎn)研究中逆概率權(quán)重的估算

在時點(diǎn)研究中，研究對象i暴露的逆概率權(quán)重的計算公式為：

wi=1/P[A0=a0i|L0=l0i]

其中：loi表示研究對象i的已觀測協(xié)變量L0的觀測值；a0i為研究對象i的暴露變量A0的觀測值；P[A0=a0i|L0=l0i]表示研究對象i在L0=l0i的情況下，出現(xiàn)A0=a0i的概率。

可通過擬合A0與L0的logistic回歸模型獲得觀察對象接受暴露的概率P[A0=1|L0=l0]。估計研究對象接受暴露概率的模型為：

logit(P[A0=1|L0=l0])=α0+α1l0

(7)

可通過常用統(tǒng)計軟件得到logistic回歸模型中參數(shù)α0和α1的估計值。若某研究對象實(shí)際接受的暴露水平為A0=0，則其接受自身暴露水平的概率為1-P[A0=1|L0=l0]，進(jìn)而得到各研究對象的逆概率權(quán)重wi。

(2)暴露逆概率權(quán)重的意義

在無未觀測混雜因素影響的假定下，可通過對各研究對象賦予逆概率權(quán)重w，來消除已觀測協(xié)變量L0的混雜影響。例如：對于某研究對象i，若其逆概率權(quán)重wi=4，則表示在虛擬人群中該研究對象將會被重復(fù)4次。

采用暴露逆概率權(quán)重，可在實(shí)際觀測人群的基礎(chǔ)上構(gòu)造一個虛擬人群，此虛擬人群具有兩個重要性質(zhì)：第一、與在實(shí)際人群中不同，在虛擬人群中A0不受L0的影響；第二、在虛擬人群中，P(Ya0=1=1)和P(Ya0=0=1)的概率與在實(shí)際人群中相同。因此，可通過逆概率權(quán)重控制L0造成的混雜偏倚，得到因果關(guān)聯(lián)的無偏估計。這正是邊際結(jié)構(gòu)模型的精髓之所在。

5.邊際結(jié)構(gòu)模型與傾向評分法的異同

傾向評分法(propensity score method)由Rosebaum和Rubin于1983年首次提出，是指在一定協(xié)變量條件下，一個觀察對象可能接受某種暴露的可能性。在非隨機(jī)研究中，處理組與對照組某些背景特征分布不同，每個個體是否接受“暴露”的概率受其他因素的影響[4]。在傾向評分法中，當(dāng)一組觀測協(xié)變量L影響研究對象接受某感興趣的暴露時(A=1)，在該組協(xié)變量的影響下研究對象接受感興趣的暴露的概率為P(A=1|L=li)，此概率即為研究對象i的傾向評分pi。

傾向評分是反映所觀測協(xié)變量在兩組間均衡性的一個近似函數(shù)，它最大限度地概括了協(xié)變量的作用。若分別來自暴露組和對照組的兩個研究對象具有相同的傾向評分，可認(rèn)為他們是被隨機(jī)分配到的兩組，接受暴露或者對照的概率相同[4-6]。傾向評分法的假定條件為：計算傾向評分的協(xié)變量包括所有影響分組的混雜因素，即不存在未觀測的混雜因素[4-5]。

邊際結(jié)構(gòu)模型與傾向評分法均是控制混雜偏倚的有力工具，其應(yīng)用都建立在不存在未觀測混雜因素影響的基礎(chǔ)之上[1,4]。

與邊際結(jié)構(gòu)模型相比，盡管對于接受感興趣的暴露(A=1)的研究對象而言，1/pi就是邊際結(jié)構(gòu)模型中的暴露逆概率權(quán)重；但對于未接受感興趣的暴露(A=0)的研究對象而言，其逆概率權(quán)重卻不是1/pi，而是1/(1-pi)[1,4]。Robins等人認(rèn)為，傾向評分法可能受到匹配不充分或?qū)觾?nèi)混雜控制欠佳的影響，特別是在樣本量較小時，在控制觀測混雜偏倚方面不如邊際結(jié)構(gòu)模型[1,6]。

6.應(yīng)用示例

美國密歇根大學(xué)心血管聯(lián)盟開展的一個多中心合作的觀察研究，其主要目的是研究因ST段抬高心肌梗死的住院患者在接受皮冠狀動脈介入治療前使用β受體阻滯劑對治療結(jié)局的影響。其中，術(shù)前使用β受體阻滯劑為暴露變量，術(shù)中死亡率為結(jié)果變量，吸煙狀態(tài)、高血壓、心臟衰竭等因素為協(xié)變量，變量賦值見表1。

考慮到本研究為觀察研究，且數(shù)據(jù)初步分析顯示協(xié)變量明顯影響到了暴露變量的取值，故考慮選用邊際結(jié)構(gòu)模型來控制協(xié)變量的影響。

本例采用邊際結(jié)構(gòu)模型，具體步驟如下：

(1)估算研究對象術(shù)前使用β受體阻滯劑的概率。參考公式(7)，采用logistics 回歸模型擬合邊際結(jié)構(gòu)模型，以表1所列的協(xié)變量作為自變量，以術(shù)前使用β受體阻滯劑與否為因變量，模型估計參數(shù)見表2。依據(jù)此logistic回歸模型估計各研究對象術(shù)前使用β受體阻滯劑的概率。

(2)求逆概率權(quán)重。按公式wi=1/P[A0=a0i|L0=l0i]，可求出研究對象的逆概率權(quán)重。

(3)加權(quán)調(diào)整。采用第(2)步算得的權(quán)重進(jìn)行加權(quán)，采用廣義線性模型中的重復(fù)測量logit模型分析數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，采用邊際結(jié)構(gòu)模型得到的暴露變量的效應(yīng)值為：OR=0.3798，95%CI：0.2112-0.6828，P=0.0012。而不控制協(xié)變量，直接擬合暴露變量和結(jié)果變量的logistic 模型得到的暴露變量粗效應(yīng)值為：cOR=0.4320，95%CI：0.1916-0.9739，P=0.0430。此結(jié)果表明，β受體阻滯劑能降低病人術(shù)中死亡率，但是，未調(diào)整協(xié)變量之前，β受體阻滯劑降低術(shù)中死亡率的效果被低估了。

6.復(fù)雜數(shù)據(jù)的邊際結(jié)構(gòu)模型

當(dāng)暴露變量為多水平變量(連續(xù)或等級)時，當(dāng)觀察性研究中的暴露變量為時間依賴變量時，同樣可以基于保守的劑量反應(yīng)關(guān)系構(gòu)建線性logistic邊際結(jié)構(gòu)模型，通過計算平穩(wěn)權(quán)重來控制已觀測協(xié)變量的混雜影響。當(dāng)存在刪失數(shù)據(jù)時，把刪失也看作是隨時間變化的處理，同樣可以采用邊際結(jié)構(gòu)模型來調(diào)整失訪所致的偏倚[1-3]。由于本文篇幅有限，在此不作介紹。

討 論

邊際結(jié)構(gòu)模型是近些年新出現(xiàn)的一類因果推斷方法。該法與傳統(tǒng)因果推斷方法有較大區(qū)別，它通過構(gòu)造已觀測協(xié)變量與暴露變量的模型，通過逆概率權(quán)重反映已觀測協(xié)變量對暴露變量和結(jié)局變量的影響，然后根據(jù)逆概率權(quán)重消除已觀測協(xié)變量的影響，從而獲得暴露變量與結(jié)局變量間真實(shí)的因果關(guān)聯(lián)[1-2]。

上述實(shí)例顯示，邊際結(jié)構(gòu)模型能很好地控制已測協(xié)變量所致的混雜偏倚。Robins等人指出，邊際結(jié)構(gòu)模型尤其適合于暴露變量和協(xié)變量均為時間依賴變量的觀察性研究。由于缺乏此類實(shí)例，本文未能介紹此類應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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3.Robins J.Marginal Structural Models versus Structural Nested Models as Tools for Causal Inference.Statistical Models in Epidemiology:The Environment and Clinical Trials.New York:Springer-Verlag,1999:95-134.

4.Rosenbaum P,Rubin D.The central role of the propensity score in observational studies for causal effects.Biometrika,1983,70:41-55.

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