萬(wàn) 雅 陳潔玲 陸志剛 陳 峰△

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見的心律失常之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的房顫患病率為0.77%，且隨著年齡的增大而顯著增高[1]。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因。房顫是腦卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的5倍，且房顫相關(guān)的腦卒中比普通卒中具有更高的致死率和致殘率[2,3]。我國(guó)非瓣膜性房顫致腦卒中的平均患病率為24.15%，80 歲以上高達(dá)32.8%[4]。

華法林(Warfarin)一直是房顫抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。但華法林存在諸多缺點(diǎn)，如治療窗窄、劑量反應(yīng)關(guān)系無(wú)法預(yù)測(cè)、需要頻繁檢測(cè)患者凝血功能、與多種食物及藥物存在相互作用等，使其在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到很大的限制。研究顯示，中國(guó)心房顫動(dòng)患者接受抗凝治療的比率僅約2.7%[1]。2013年在中國(guó)上市的達(dá)比加群(Dabigatran)，經(jīng)III期臨床試驗(yàn)(RE-LY試驗(yàn)[5])證實(shí)其預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞的效果與華法林相當(dāng)，但明顯降低了抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，且不需臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。國(guó)外許多藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，與華法林相比，達(dá)比加群具有成本效益[6-7]。本研究旨在從中國(guó)的支付者角度，對(duì)達(dá)比加群和華法林預(yù)防房顫相關(guān)的腦卒中進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為中國(guó)房顫患者抗凝治療的選擇提供依據(jù)。

資料和方法

1.模型結(jié)構(gòu)

本研究構(gòu)建了一個(gè)個(gè)體水平模擬模型，預(yù)測(cè)每個(gè)病人在不同治療方案下隨時(shí)間所經(jīng)歷的臨床事件及其結(jié)果(臨床效果、期望壽命、質(zhì)量調(diào)整生命年及成本)，最終對(duì)比較的藥物進(jìn)行成本-效果分析。

根據(jù)疾病自然史，模型中模擬的臨床事件有缺血性卒中(IS)、出血性卒中(HS)、腦內(nèi)出血(ICH)、腦外出血(ECH)、系統(tǒng)性栓塞(SE)、短暫缺血性發(fā)作(TIA)、急性心肌梗死(AMI)、微小出血和死亡。各臨床事件的定義依照RE-LY試驗(yàn)中的臨床定義。模型采用3個(gè)月作為循環(huán)周期。這些臨床事件可導(dǎo)致殘疾、死亡、生命質(zhì)量的降低、未來(lái)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的改變，以及治療狀態(tài)的改變(即轉(zhuǎn)換治療、暫時(shí)或永久性停止治療)。殘疾水平分三個(gè)等級(jí)：自主(independent)、中度殘疾(moderate disability)和完全需要幫助(totally dependent)。模型的主要假設(shè)見表 1，模型的流程圖見圖1。

表1 模型主要假設(shè)

圖1 模型流程圖

2.目標(biāo)人群

本次分析的目標(biāo)人群是與RE-LY試驗(yàn)相匹配的中國(guó)非瓣膜性房顫(NVAF)患者。病人的基線信息來(lái)自于中國(guó)心房顫動(dòng)登記研究(CRAF)，一個(gè)多中心、橫斷面研究，包含中國(guó)大陸3551名NVAF患者[10]。該人群的平均年齡為69.32±11.63，其中56.74%為男性。中位CHADS2得分(房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分層，該評(píng)分方案包括：心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各1分，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史2分)為2.0，得分分別為0、1、≥ 2的比例分別為18.6%、27.5%和 54.0%。根據(jù)CRAF中的基線信息，我們模擬產(chǎn)生了50000個(gè)高危NVAF患者(CHADS2得分≥2)，分別給每個(gè)患者分配年齡、性別、CHADS2得分和腦卒中史。

3.模型輸入

各治療的有效性和安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于RE-LY試驗(yàn)和已發(fā)表文獻(xiàn)，而與中國(guó)相關(guān)的數(shù)據(jù)來(lái)源于已發(fā)表文獻(xiàn)和專家意見。

(1) 臨床數(shù)據(jù)

各方案臨床事件的發(fā)生率來(lái)源于RE-LY試驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)[5,9]。其中，首次和再次發(fā)生IS的概率依賴于CHADS2得分。各治療方案發(fā)生致殘事件IS、HS或ICH后，殘疾水平和死亡的比例分布來(lái)源于Sorensen等的研究[11]。非致殘事件SE、AMI和ECH的死亡率則取自于RE-LY試驗(yàn)，且假定各值不受治療的影響[9]。全死因死亡率來(lái)自于中國(guó)疾病預(yù)防控制中心[12]，為避免重復(fù)計(jì)算，用全死因死亡率減去因腦血管疾病死亡的比例得出其它原因死亡率。

(2) 成本

模型只考慮直接成本，包括藥物成本(華法林治療包含INR監(jiān)測(cè)成本)、急性事件住院成本、殘疾所致的長(zhǎng)期成本。每個(gè)周期的藥物成本來(lái)自2013年艾美仕中國(guó)醫(yī)院藥品統(tǒng)計(jì)報(bào)告(IMS CHAP)。急性事件的平均住院費(fèi)用則來(lái)自中國(guó)的相關(guān)研究[13-17]，而INR監(jiān)測(cè)頻率和一次檢查費(fèi)用則參考專家意見和江蘇省某三甲醫(yī)院的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。

(3) 健康效用值

本文健康效果指標(biāo)采用生命年(life years,LYs)和質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year,QALY)。健康相關(guān)的生命質(zhì)量數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)醫(yī)療費(fèi)用調(diào)查中的歐洲健康質(zhì)量量表(EQ-5D)測(cè)量值[18,19]。本研究以房顫患者的效用值作為基線水平，模擬過(guò)程中減去由臨床事件導(dǎo)致的暫時(shí)性負(fù)效用值。

(4) 研究分析

本研究分別對(duì)華法林和達(dá)比加群一線治療高危房顫患者進(jìn)行成本效果分析和成本效用分析。阿司匹林作為二線治療方案。本研究從中國(guó)支付者的角度進(jìn)行分析。研究時(shí)限為患者整個(gè)生命周期。本研究選擇年貼現(xiàn)率3%對(duì)成本和效果進(jìn)行貼現(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2011版)，敏感性分析的范圍為0～8%[20]。成本效果閾值，意愿支付(willingness-to-pay,WTP) 為￥115261/QALY(約為2013年中國(guó)人均GDP的3倍)。

為了識(shí)別模型的關(guān)鍵變量，本研究進(jìn)行了一維敏感性分析。每次敏感性分析只改變模型中一個(gè)變量的取值，分析該變量改變對(duì)結(jié)果的影響程度。分析變量包括結(jié)構(gòu)參數(shù)(如研究時(shí)限、貼現(xiàn)率)，臨床參數(shù)(如臨床事件發(fā)生率、治療停止率等)，患者基線特征(如起始年齡、CHADS2得分)等。

結(jié) 果

1.基礎(chǔ)分析結(jié)果

高危房顫患者終身服用抗凝劑，相比華法林治療，達(dá)比加群治療降低了多數(shù)臨床事件的發(fā)生，如IS事件降低0.63/100人年，HS事件降低0.18/100人年，ICH事件降低0.32/100人年，SE事件降低0.10/100人年，TIA事件降低0.56/100人年，但ECH事件卻升高0.75/100人年，AMI事件升高0.24/100人年(表2)。

患者接受華法林治療與達(dá)比加群治療所需的總成本分別為￥35732和￥109305，其中藥物成本分別占11.4%和76.9%，急性事件治療成本分別占29.4%和8.4%，殘疾所致的長(zhǎng)期成本分別占59.3%和14.7%。健康結(jié)果顯示，華法林治療患者可獲得的生命年(LYs)為8.78，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)為6.98；達(dá)比加群治療患者可獲得的生命年(LYs)為9.02，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)為7.18。增量成本分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群與華法林比較的增量成本效果比(ICER)為￥375291/QALY。成本效果分析結(jié)果見表3。

表2 華法林和達(dá)比加群一線治療方案導(dǎo)致的臨床事件數(shù)

2.敏感性分析結(jié)果

一維敏感性分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群成本、INR控制、研究時(shí)限、循環(huán)周期對(duì)達(dá)比加群成本效果分析結(jié)果的影響較大。表4列出來(lái)對(duì)結(jié)果有影響的變量，但I(xiàn)CER始終大于WTP。其中達(dá)比加群成本的變化對(duì)結(jié)果的影響見圖2。由圖可見，ICER隨著達(dá)比加群成本的降低而降低。當(dāng)達(dá)比加群成本降低約60%(達(dá)比加群150 mg ￥17.44/天，達(dá)比加群110 mg ￥13.76/天)時(shí)， ICER小于WTP，達(dá)比加群比華法林具有成本效果。

表3 成本效果分析結(jié)果

表4 一維敏感性分析結(jié)果

討 論

國(guó)外關(guān)于新型口服抗凝劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究較多[8,21-22]，本文是國(guó)內(nèi)第一篇報(bào)道對(duì)新型口服抗凝劑達(dá)比加群在中國(guó)房顫患者中進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

基線成本效果分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的作用優(yōu)于華法林，同時(shí)嚴(yán)重出血事件(出血性卒中和腦內(nèi)出血)的發(fā)生率低于華法林。盡管達(dá)比加群治療的健康效果優(yōu)于華法林治療，但華法林治療方案的成本遠(yuǎn)低于達(dá)比加群的成本。達(dá)比加群治療的成本主要源自藥物費(fèi)用(76.9%)，而華法林治療的成本主要源自臨床事件短期和長(zhǎng)期的治療費(fèi)用(88.6%)。達(dá)比加群一線治療與華法林一線治療比較的ICER大于WTP，相比于達(dá)比加群，華法林治療更具成本效果。國(guó)外的研究均顯示，達(dá)比加群一線治療方案相比于華法林一線治療方案更具成本效果。造成結(jié)論差別的原因主要是達(dá)比加群在中國(guó)的藥價(jià)偏高(￥43.6/天)，而華法林則相對(duì)偏低(￥0.46/天)。

相比于Markov模型，本研究采用個(gè)體水平模擬模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，能夠非常自然地描述治療過(guò)程，模擬過(guò)程更加簡(jiǎn)潔明了，模型也更加靈活，更貼近實(shí)際。從個(gè)體水平模擬每個(gè)患者服藥后所經(jīng)歷的臨床事件，并且允許一個(gè)治療路徑中有多個(gè)藥物治療(最高可以有5個(gè))。同時(shí)，對(duì)服用華法林的患者，本模型對(duì)其INR控制情況進(jìn)行了詳細(xì)的模擬，以反映中國(guó)房顫患者服用華法林的真實(shí)情況。

本研究局限性存在于以下幾個(gè)方面：首先，本研究實(shí)用的臨床數(shù)據(jù)主要來(lái)自于RE-LY試驗(yàn)及相關(guān)Meta分析，雖然RE-LY試驗(yàn)中有中國(guó)患者的參與，但與中國(guó)真實(shí)患者的情況仍有些差異，這可能會(huì)對(duì)結(jié)果有所影響。其次，RE-LY試驗(yàn)僅進(jìn)行了2年，其臨床數(shù)據(jù)并不能真實(shí)反映臨床實(shí)踐中患者的長(zhǎng)期生存指標(biāo)。再次，由于國(guó)內(nèi)缺乏房顫健康效用值的信息，所以直接采用了國(guó)外的研究結(jié)果。最后，本研究使用了固定的循環(huán)周期，并假定在一個(gè)循環(huán)周期中有且僅有一個(gè)主要臨床事件發(fā)生，沒(méi)有考慮到臨床事件間的相互影響，如前一次臨床事件會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)臨床事件發(fā)生的可能性增加或降低，或者下一次臨床事件提前發(fā)生。因此在后續(xù)的研究中可以考慮臨床事件的發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系。

結(jié) 論

達(dá)比加群一線治療患者的生命年(LYs)和質(zhì)量調(diào)整生命(QALYs)兩個(gè)健康結(jié)果指標(biāo)優(yōu)于華法林線一線治療，但成本高于華法林治療。在WTP為￥115261/QALY時(shí)，華法林更具有成本效果。在中國(guó)背景下，新型口服抗凝劑達(dá)比加群的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

1.Zhou Z,Hu D,Chen J,et al.An epidemiological survey of atrial fibrillation in China.Zhonghua nei ke za zhi(Chinese journal of internal medicine)，2004,43:491.

2.Wolf PA,Abbott RD,Kannel WB.Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke:the Framingham Study.Stroke，1991,22:983-988.

3.Benjamin EJ,Levy D,Vaziri SM,et al.Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort.The Framingham Heart Study.JAMA，1994,271:840-844.

4.Hu D,Sun Y,Zhou Z,et al.Risk factors for stroke in Chinese with non valvular atrial fibrillation:a case-control study.Zhonghua nei ke za zhi(Chinese journal of internal medicine),2003,42:157-161.

5.Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.New England Journal of Medicine,2009,361:1139-1151.

6.Kasmeridis C,Apostolakis S,Ehlers L,et al.Cost Effectiveness of Treatments for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation:Focus on the Novel Oral Anticoagulants.Pharmacoeconomics,2013,31:971-980.

7.Limone BL,Baker WL,Kluger J,et al.Novel Anticoagulants for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation:A Systematic Review of Cost-Effectiveness Models.PloS one,2013,8:e62183.

8.Sorensen SV,Dewilde S,Singer DE,et al.Cost-effectiveness of warfarin:trial versus “real-world” stroke prevention in atrial fibrillation.American Heart Journal,2009,157:1064-1073.

9.Atrial fibrillation - dabigatran etexilate:Boehringer Ingelheim.

10.Risk Profiles and Antithrombotic Treatment of Patients With Atrial Fibrillation in China:China Registry of Atrial Fibrillation (CRAF)

11.Sorensen SV,Kansal AR,Connolly S,et al.Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation:a Canadian payer perspective.Thrombosis and haemostasis,2011,105:908.

12.Chinese Center for Disease Control and Prevention.National disease surveillance system,cause-of-death surveillance data sets.Beijing:Military Medical Sciences Press,2012.

13.Hu S,Zhan L,Liu B,et al.Economic Burden of Individual Suffering from Atrial Fibrillation-Related Stroke in China.Value in Health Regional Issues 2013,2:135-140.

14.Mei W,Kejun L.Wang Dejiang China National Health Economics Institute,MOH,Beijing,100083,PRC; The Current Situation and Issues on Direct Disease Burden of Intracerebral Hemorrhage in China.Chinese Health Economics,2005,7.

15.陳文,胡善聯(lián),王吉耀,等.非甾體抗炎藥致上消化道出血的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2002,6:31-34.

16.胡善聯(lián),龔向光.中國(guó)急性心肌梗塞的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì) 2003,22:32-34.

17.李小瑩,王力紅,毛薇,等.短暫性腦缺血發(fā)作臨床路徑的實(shí)施效果分析.中國(guó)病案,2012,12:25-26.

18.Gage BF,Cardinalli AB,Owens DK.The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life.Arch Intern Med,1996,156:1829.

19.Sullivan PW,Arant TW,Ellis SL,et al.The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US.Pharmacoeconomics,2006,24:1021-1033.

20.China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations.2011.

21.Pink J,Lane S,Pirmohamed M,et al.Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:quantitative benefit-harm and economic analyses.BMJ，2011,343.

22.Freeman JV,Zhu RP,Owens DK,et al.Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation.Annals of internal medicine,2011,154:1-11.