秦家碧 馮鐵建 楊土保 楊 帆 洪福昌 莫衍石

臨床上在梅毒的治療過程中發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過正規(guī)足量的驅(qū)梅治療后，在一定時間內(nèi)，非特異性梅毒螺旋體(treponema pallidum，TP)抗原實驗的檢查結(jié)果不會陰轉(zhuǎn)，或者非特異性TP血清反應(yīng)素滴度逐漸降低至一定程度后不再下降，而長期維持在低滴度，臨床上稱這種現(xiàn)象為血清固定(serofast)或血清抵抗(seroresistance)或血清持續(xù)不陰轉(zhuǎn)。隨著梅毒發(fā)病率的升高，血清固定的發(fā)生率也明顯上升。Sena AC等[1-2]報道早期梅毒在正規(guī)治療6個月后20.5%出現(xiàn)血清固定，晚期梅毒在治療12個月后41.0%出現(xiàn)血清固定；國內(nèi)研究指出一期梅毒治療后血清固定發(fā)生率為3.8%，二期梅毒17.5%，潛伏梅毒40.5%[3]。血清固定給臨床醫(yī)生和患者造成很大的困擾[4]。此外，血清固定的梅毒患者約15%-35%有復(fù)發(fā)的可能[3]。探索梅毒血清固定機(jī)制成為解決問題的關(guān)鍵。盡管如此，至今有關(guān)梅毒血清固定機(jī)理仍然不清楚，其風(fēng)險因素也較復(fù)雜，嚴(yán)重阻礙梅毒血清固定的有效防治。因此，本研究對梅毒血清固定風(fēng)險因素的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，望為制定梅毒血清固定最優(yōu)管理方案提供臨床證據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

檢索Pubmed、Google Scholar、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMDisc)；檢索年限均從建庫到2012年10月。中英文檢索詞：梅毒、血清固定、血清抵抗、血清持續(xù)不陰轉(zhuǎn)、血清反應(yīng)、梅毒預(yù)后、syphilis、serofast、seroresistance、serum fixed、serological response、syphilis prognosis等。檢索方式為無限定檢索。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①血清固定的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，每例患者在確診為血清固定前均已接受過規(guī)范的驅(qū)梅治療，無臨床癥狀或治療后臨床癥狀消失，正規(guī)治療后按規(guī)定時間隨訪后快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(RPR)或甲苯胺紅不加熱血清試驗(TRUST)一直維持陽性，并排除了重復(fù)感染及非梅毒螺旋體抗原反應(yīng)素試驗假陽性可能[1,5-7]；②文獻(xiàn)以梅毒血清固定的影響因素為研究目的；③HIV抗體檢測陰性，女性為非妊娠或哺乳期婦女；④研究結(jié)局為血清固定，對照組為血清治愈組或健康對照組；⑤語種限制為中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全或無法獲取全文；②重復(fù)報告；③病例報告；④缺乏對照者；⑤與研究目的不符；⑥血清固定治療；⑦梅毒合并HIV；⑧系統(tǒng)綜述。

血清治愈標(biāo)準(zhǔn)：梅毒正規(guī)治療后RPR或TRUST試驗轉(zhuǎn)陰或正規(guī)治療后血清滴度與初始滴度相比下降4倍(2個稀釋度)及以上[1,5-7]。

3.資料提取與質(zhì)量評價

文獻(xiàn)的篩選和質(zhì)量評價均由兩人獨(dú)立進(jìn)行；文獻(xiàn)內(nèi)容提取時實施盲法；碰到分歧時，討論解決或由第三者協(xié)商解決。提取資料包括：作者、出版日期、期刊、研究時間、隨訪時間、設(shè)計類型、研究人群特征、暴露因素、研究結(jié)局、資料收集方法、分析時調(diào)整因素、分析方法。本研究主要從以下幾個方面評價文獻(xiàn)質(zhì)量：研究設(shè)計類型；各研究組可比性；樣本量大小的估計；統(tǒng)計學(xué)方法的合理性；對結(jié)果可能存在的偏倚和混雜的解釋說明。

4.統(tǒng)計分析

工程高邊坡風(fēng)險定量計算結(jié)合路塹邊坡風(fēng)險評估技術(shù)框架中的風(fēng)險分析和評價兩大環(huán)節(jié)，參考AGS在詳細(xì)風(fēng)險分析定量指標(biāo)基礎(chǔ)上對路塹邊坡財產(chǎn)損失和人身傷害損失進(jìn)行定量風(fēng)險計算[10]。具體見公式(1)、公式(2)。

計數(shù)資料用風(fēng)險比(risk ratio,RR)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI) 表示。采用Q檢驗和I2值進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各納入研究結(jié)果存在異質(zhì)性時(P≤0.1或I2>50%)[35]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model,REM)分析，反之，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model,FEM)。通過刪除某些特殊研究進(jìn)行敏感性分析，評價結(jié)果的穩(wěn)定性。采用“漏斗圖”、Begg’s檢驗、Egger’s檢驗、Macaskill’s檢驗分析潛在的發(fā)表偏倚。Begg’s檢驗、Egger’s檢驗、Macaskill’s檢驗應(yīng)用SAS 9.0軟件，其他統(tǒng)計分析采用RevMan 5.1軟件。

結(jié) 果

1.納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評價

最初共檢索到1129篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要和全文后根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)最終納入25篇[1,3,5-27]文獻(xiàn)(圖1)，涉及梅毒患者5153例。1篇[1]多中心臨床隨機(jī)試驗研究，10篇隊列研究，14篇病例對照研究。最短隨訪時間為半年，最長2年以上。有3篇[1,5,20]文獻(xiàn)血清治愈標(biāo)準(zhǔn)為“RPR或TRUST轉(zhuǎn)陰或正規(guī)治療后血清滴度與初始滴度相比下降4倍及以上”，其他文獻(xiàn)均為“RPR或TRUST轉(zhuǎn)陰”。僅有2篇[1,3]文獻(xiàn)在分析時控制混雜并討論偏倚。5篇考慮了組間均衡性，但缺乏詳細(xì)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，難以判定均衡性的好壞。2篇[1,22]隨機(jī)化分組或隨機(jī)獲取研究對象。所有納入文獻(xiàn)皆無樣本量估計，樣本量≤50的文獻(xiàn)有11篇，>50而≤100的文獻(xiàn)有3篇，100以上的文獻(xiàn)11篇。

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.梅毒血清固定影響因素分析

(1)梅毒臨床特征對血清固定的影響

2篇[1,8]文獻(xiàn)分析了年齡對血清固定的影響，年齡越高越容易出現(xiàn)血清固定(Ptrend<0.05)?！啊?0歲”血清固定的風(fēng)險與≤24、25～39歲相比增高153%和99%，RR合并值為2.53(95%CI,1.53～4.19)和1.99(95%CI,1.32～3.01)。女性與男性相比風(fēng)險增加50%，RR合并值為1.5(95%CI,1.26～1.79)。有1篇[1]文獻(xiàn)報道不同種族(黑人、白人、馬達(dá)加斯加人)梅毒患者血清固定風(fēng)險沒有差別。1篇[1]文獻(xiàn)涉及生活行為特征，包括患者性取向、性伙伴數(shù)量。原始文獻(xiàn)結(jié)果表明同性戀、異性戀、雙性戀患者間血清固定風(fēng)險沒有差異；過去6個月性伙伴數(shù)量越多出現(xiàn)血清固定的風(fēng)險越高(Ptrend<0.05)， 10個以上、6～10個與0～1個相比RR為4.32(95%CI,1.97～9.46)和1.95(95%CI,1.11～3.43)。尚未見其他生活行為特征，比如安全套使用對血清固定風(fēng)險的研究報道。

初始滴度大于1:32血清固定風(fēng)險下降85%，RR合并值為0.15(95%CI,0.11～0.20)。潛伏梅毒與一期梅毒、二期梅毒相比血清固定的風(fēng)險增高234%和117%，RR合并值為3.34(95%CI,2.71～4.13)和2.17(95%CI,1.56～3.03)，二期梅毒與一期梅毒相比風(fēng)險增加60%，但無統(tǒng)計學(xué)差異。非青霉素藥物治療與青霉素治療相比風(fēng)險增加120%，RR合并值為2.20(95%CI,1.12～4.33)。1篇[11]文獻(xiàn)對TP重復(fù)基因家族(tpr)分析發(fā)現(xiàn)TP-tpr-i亞型出現(xiàn)血清固定的風(fēng)險與TP-tpr-d亞型相比增高367%，RR為4.67(95%CI,1.31～16.69)，暗示血清固定可能與TP基因分型有關(guān)。1篇[7]文獻(xiàn)采用熒光TP抗體吸收試驗(FTA-ABS)、TP明膠顆粒凝集試驗(TPPA)檢測了血清固定和血清治愈人群中的TP，結(jié)果顯示FTA-Abs-TP、TPPA-TP檢測陽性血清固定的風(fēng)險增加227%和226%，RR為3.27(95%CI,2.89～3.69)和3.26(95%CI,2.89～3.68)，提示血清固定與TP隱匿感染有關(guān)。見表1、表4。

表1 梅毒臨床特征與血清固定關(guān)系的Meta分析

表2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群與梅毒血清固定關(guān)系的Meta分析

表3 細(xì)胞因子與梅毒血清固定關(guān)系的Meta分析

表4 梅毒血清固定可能影響因素的單篇研究

(2)機(jī)體免疫抑制及絮亂對血清固定的影響

血清固定患者血清中IL-10水平高于健康對照組和血清治愈組，SMD合并值分別為1.29(95%CI,0.93～1.65)和1.32 (95%CI,0.83～1.81)，血清治愈組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 2篇[15,23]文獻(xiàn)分別顯示血清固定患者血清中IL-12、IFN-γ低于健康對照組， SMD分別為-0.73(95%CI,-1.37～-0.09)和-1.85(95%CI,-2.47～-1.23)，而血清治愈組中IFN-γ水平分別與血清固定組和健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。1篇[16]文獻(xiàn)顯示血清固定患者血清中IL-2低于健康對照組和血清治愈組，SMD分別為-1.06(95%CI,-1.66～-0.45)和-1.03(95%CI,-1.70～-0.37)，而血清治愈組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，2篇[25,27]文獻(xiàn)顯示血清固定組、血清治愈組及健康對照組間血清中IL-17、IL-23的水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上提示機(jī)體免疫抑制及紊亂可能與血清固定的形成有關(guān)。見表3、表4。

3.敏感性分析

納入的研究文獻(xiàn)中有3篇[1,5,20]對血清學(xué)治愈組定義包括“治療后與初始滴度相比RPR滴度下降4倍及以上”的患者，其他文獻(xiàn)對血清治愈的定義皆是RPR或TRUST轉(zhuǎn)陰，因此我們通過排除這3篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。在排除1篇[20]文獻(xiàn)，SMD由原來的-0.58(95%CI,-1.21～0.06)變?yōu)?0.79(95%CI,-1.47～-0.10),支持CD3低于血清治愈組。排除2篇[1,5]文獻(xiàn)，二期梅毒與一期梅毒相比，RR合并值由原來的1.60(95%CI,0.98～2.64)變?yōu)?.21(95%CI,0,93～3.25)，表明二期梅毒與一期梅毒相比血清固定風(fēng)險無差異。排除3篇文獻(xiàn)后，其他研究結(jié)論不變，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

4.發(fā)表偏倚評估

由于評估暴露因素與研究結(jié)局的關(guān)系時有部分因素納入的文獻(xiàn)很少，因此評估發(fā)表偏倚時只評價那些納入研究文獻(xiàn)≥6篇的因素，包括性別、梅毒臨床分型及血清固定與健康對照間CD3、CD4、CD8的比較。以上幾種因素倒漏斗圖分析結(jié)果顯示各漏斗圖大致對稱，初步觀察未見明顯發(fā)表偏倚。由于漏斗圖是一種定性評價方法，不同的觀察者可能會得出不同的鑒定結(jié)論。因此，我們也采用Begg’s檢驗、Egger’s檢驗、Macaskill’s檢驗去評價發(fā)表偏倚。結(jié)果在性別組“潛伏梅毒 vs 一期梅毒”組、“二期梅毒 vs 一期梅毒”組、“潛伏梅毒 vs 二期梅毒”組、CD3組、CD4組及CD8組。按照α=0.1標(biāo)準(zhǔn)，未發(fā)現(xiàn)顯著不對稱性，尚未發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚。

討 論

從目前的研究文獻(xiàn)看國內(nèi)外關(guān)于梅毒血清固定，近年來已報道不少，但其具體定義或概念，尤其時間上，維持的滴度上目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[28]。至今有關(guān)梅毒血清固定還沒有被廣泛認(rèn)可的確切定義，其機(jī)理也基本不清，這給血清固定的防治造成了很大阻礙。綜合文獻(xiàn)信息和咨詢相關(guān)領(lǐng)域的專家，對血清固定的定義方面應(yīng)該把握幾個關(guān)鍵信息：①梅毒需要經(jīng)過正規(guī)驅(qū)梅治療；②排除重復(fù)感染；③排除可能引起非梅毒螺旋體抗原反應(yīng)素試驗假陽性的可能因素及神經(jīng)梅毒；④非梅毒螺旋體抗原素試驗長期維持在滴度不陰轉(zhuǎn)；⑤首次治療后的隨訪時間，即定義為血清固定距離首次正規(guī)治療的時間。只有明確規(guī)定了以上五個關(guān)鍵信息，才能夠把血清固定的概念弄清楚。就目前來講分歧比較大的是梅毒正規(guī)治療后需要多長時間非梅毒螺旋體抗原素試驗長期維持在滴度不陰轉(zhuǎn)才能診斷為血清固定。本次納入的研究文獻(xiàn)最短的隨訪時間為6個月，占納入研究文獻(xiàn)的12%(3篇)，其他文獻(xiàn)隨訪時間超過1年以上。

Meta分析表明年齡越大、女性、潛伏梅毒、血清初始滴度較低、非青霉素治療及機(jī)體細(xì)胞免疫抑制及紊亂可能是梅毒血清固定的危險因素。此外，也有文獻(xiàn)提示TP基因型改變、TP隱匿感染可能與梅毒血清固定有關(guān)。以往研究很少關(guān)注人口學(xué)特征、生活行為特征對梅毒血清固定的影響。原始文獻(xiàn)中關(guān)于這些特征的信息很少。我們根據(jù)對有關(guān)文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢檢驗，結(jié)果表明年齡越高者血清固定風(fēng)險增加，這可能與年長者免疫相對低下有關(guān)，而且年長者中潛伏梅毒的比例相對較高[34]，而潛伏梅毒會增加血清固定的風(fēng)險。我們也發(fā)現(xiàn)女性患者的風(fēng)險比男性高出50%。多性伴也會導(dǎo)致血清固定的風(fēng)險增加，過去六個月內(nèi)有6～10個性伙伴的患者風(fēng)險比性伴數(shù)≤1的患者高出95%，超過10個性伴的風(fēng)險甚至高出332%。潛伏梅毒與一期梅毒、二期梅毒相比出現(xiàn)血清固定的風(fēng)險增高234%和117%，但是由于原始文獻(xiàn)未區(qū)分早期潛伏梅毒和晚期潛伏梅毒，因此未能分析各自出現(xiàn)血清固定風(fēng)險。初始滴度大于1:32的患者血清固定風(fēng)險下降85%，但納入的文獻(xiàn)僅有1篇[8]對血清滴度進(jìn)行了細(xì)分，因此本研究未作趨勢檢驗。非青霉素與青霉素相比血清固定風(fēng)險增加120%，提示青霉素仍然是梅毒治療的首選藥物。以往研究[29]也認(rèn)為血清固定反應(yīng)與抗梅毒藥物劑量不足或不規(guī)則及藥物種類選擇、以及開始治療的時間早晚有關(guān)。由于納入文獻(xiàn)關(guān)于治療的信息有限，本研究僅評估藥物類型對血清固定的影響。梅毒治療后行FTA-Abs-TP、TPPA-TP檢測，結(jié)果表明陽性與陰性相比風(fēng)險增加227%和226%，提示血清固定可能與TP隱匿感染有關(guān)。Lin LR等[30]采用新的膠體金免疫層析測定法檢測血清固定、血清治愈的TP-IgM抗體，結(jié)果顯示36%的血清學(xué)固定患者中可檢測到TP-IgM抗體，表明血清固定患者體內(nèi)有潛在病灶，而在血清學(xué)治愈患者中，這個比例是11%。此外，血清固定的發(fā)生可能與梅毒螺旋體抗原構(gòu)架改變、基因型的差異相關(guān)。我們研究表明TP-tpr-i亞型出現(xiàn)血清固定的風(fēng)險與TP-tpr-d亞型相比增高367%。TP重復(fù)基因家族(tpr)高度變異性可使TP逃避機(jī)體對它的免疫殺傷，導(dǎo)致梅毒持續(xù)慢性感染，tpr基因是常用于TP分子生物學(xué)分型的基因[31-32]，提示梅毒是否容易潛伏與TP基因型有關(guān)。血清固定與機(jī)體細(xì)胞免疫抑制及紊亂有關(guān)。主要表現(xiàn)為CD8細(xì)胞增高，CD4細(xì)胞明顯降低,其中主要是Thl細(xì)胞的減少，使得Thl/Th2動態(tài)平衡向Th2方向漂移，Th2細(xì)胞發(fā)揮的免疫抑制作用相對突出，使得TP清除下降，造成了TP逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視而殘存，引起血清固定[33]。我們研究表明梅毒血清固定患者外周血CD3、CD4細(xì)胞低于健康對照和血清治愈組，而CD8細(xì)胞、CD4CD25調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高于健康對照組和血清治愈組，尚未發(fā)現(xiàn)血清固定組Th/Ts比值(CD4/CD8)、NK細(xì)胞、B細(xì)胞及CD4CD25 Treg細(xì)胞CD28、CD152分子的表達(dá)與其他組存在差異。此外，梅毒血清固定與細(xì)胞因子有關(guān)，Thl型細(xì)胞因子在抵抗TP感染方面起增強(qiáng)作用，而Th2型細(xì)胞因子主要抑制特異性細(xì)胞免疫的產(chǎn)生。我們的結(jié)果顯示：血清固定患者血清IL-10高于健康對照組和血清轉(zhuǎn)陰組；IFN-γ、IL-2、IL-12水平低于健康對照組，但是有關(guān)細(xì)胞因子與血清固定關(guān)系的文獻(xiàn)很少，有待于進(jìn)一步研究。

本研究尚存不足：首先，納入文獻(xiàn)僅包括1篇多中心臨床隨機(jī)對照試驗，其他為病例對照研究或隊列研究，沒有1篇文獻(xiàn)對樣本含量進(jìn)行了估計，一半以上的文獻(xiàn)未對研究中可能存在的偏倚和混雜進(jìn)行討論，采用詢證醫(yī)學(xué)思維對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，顯示文獻(xiàn)質(zhì)量一般，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，可能影響Meta分析證據(jù)級別。檢索時語種限制為中文和英文，可能漏檢以其他語種發(fā)表的符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，不能排除語言偏倚的可能。其次在分析某些因素與梅毒血清固定的關(guān)系時，存在異質(zhì)性。梅毒血清固定基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)報道少，尤其是關(guān)于基因、免疫學(xué)方面的研究。存在觀察組研究對象不明確,或缺乏隨機(jī)對照及樣本小等問題，從循證醫(yī)學(xué)的角度來看,有關(guān)梅毒血清固定機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

總之，梅毒血清固定依然是困擾臨床醫(yī)生和患者的復(fù)雜問題。至今有關(guān)梅毒血清固定還沒有被廣泛認(rèn)可的確切定義，其機(jī)理也基本不清，這給血清固定的防治造成了很大障礙。梅毒血清固定的發(fā)生影響臨床診斷和治療。本研究通過Meta分析綜述梅毒血清固定潛在的風(fēng)險因素，有助于為臨床治療和預(yù)防措施的制定提供依據(jù)。今后梅毒血清固定有效防治策略應(yīng)該針對潛在的各個影響因素來制定。

參 考 文 獻(xiàn)

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