張浩綜述，伍火志審校

(遵義醫(yī)學院第五附屬(珠海)醫(yī)院胸心外科，廣東珠海519000)

·綜述·

缺血后處理的肺保護作用研究進展

張浩綜述，伍火志審校

(遵義醫(yī)學院第五附屬(珠海)醫(yī)院胸心外科，廣東珠海519000)

缺血后處理是在缺血預處理基礎上提出的新概念，因其對器官缺血-再灌注損傷具有良好的保護作用，且具有事后性及良好的臨床可控性，故應用性強，目前已成為研究保護器官缺血-再灌注損傷方面的熱點。但缺血后處理對肺保護作用的研究相對較少，確切機制及誘導時間窗等問題尚不清楚。本文就其發(fā)現(xiàn)與應用、保護機制、時間窗、發(fā)展與展望等研究新進展進行綜述。

再灌注損傷；肺保護；缺血后處理

在臨床再灌注治療（如心肺復蘇、血栓再通、斷肢再植及心肺移植等）中常會伴發(fā)缺血再灌注損傷，即在缺血的基礎上恢復血流后組織器官的損傷反而加重，如何減輕再灌注損傷已成為缺血再灌注研究的關(guān)鍵。缺血后處理已在不同動物的不同組織、器官證明了對缺血再灌注器官的保護作用，而且缺血后處理作為缺血預處理理論的完善階段，具有事后性、針對性強及良好的臨床可控性等優(yōu)點，已成為一大研究熱點，并已初步用于臨床。目前對缺血后處理的研究集中在心肌保護方面，對肺保護方面研究相對較少，現(xiàn)對近年來缺血后處理對肺保護的研究進展予以綜述。

1 缺血后處理的發(fā)現(xiàn)與應用

缺血后處理是在缺血預處理基礎上于2003年由Zhao等[1]提出的，目前作為一種新的器官缺血再灌注損傷的保護方式，已成為一大研究熱點。缺血后處理是指臟器經(jīng)歷缺血后在長時間的再灌注之前予以短暫、重復的開通及再閉過程,隨后恢復血流。后處理與預處理有著不盡相同的保護作用機制，預處理主要的目標是組織、器官能夠耐受更長時間的缺血，而后處理卻側(cè)重于保護再灌注對缺血組織、器官造成的損傷。

缺血后處理對肺的保護作用體現(xiàn)在[2-3]：降低再灌注肺的平均肺動脈壓(MPAP)和肺血管阻力指數(shù)(PVR I)、肺泡-動脈血氧分壓差(PA-aO2)及肺內(nèi)動靜脈分流(QS/QT)，升高脈血氧分壓(PaO2)，減少肺泡腔滲出、肺泡間隔炎性細胞浸潤，從而達到減輕供體肺的缺血再灌注損傷。Liu等[4]認為可能與抑制氧化損傷、抑制中性粒細胞聚集、減輕炎癥反應有關(guān)。現(xiàn)已有體外循環(huán)相關(guān)性肺損傷臨床試驗[5]證實缺血后處理可以減輕肺再灌注損傷。

2 缺血后處理的肺保護機制

缺血后處理的保護作用涉及多種細胞因子以及可能跟多個信號轉(zhuǎn)導通路有關(guān)，但其具體機制仍不明確，還需要進一步的研究，現(xiàn)從病理生理機制和分子機制兩個層面來進行闡述。

2.1 病理生理機制主要涉及減少再灌注后氧自由基的生成和堆積、抑制中性粒細胞的活化與局部浸潤、降低肺細胞的凋亡等。氧自由基可引起脂質(zhì)過氧化，增加細胞膜通透性，損傷細胞膜離子泵，引起細胞能量和離子穩(wěn)態(tài)的異常，最終導致細胞損傷甚至死亡。正常情況下，機體存在超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，可將氧自由基及時清除。但在肺組織缺血缺氧情況下，氧自由基清除系統(tǒng)功能減弱或喪失，產(chǎn)生大量黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤，再灌注開始后，肺組織可通過黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)和白細胞的“呼吸爆發(fā)”等途徑產(chǎn)生大量氧自由基，超過抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力，即導致細胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷。在大鼠肺缺血再灌注損傷實驗模型中[6]，后處理可使肺組織中脂質(zhì)代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)濃度降低，抗自由基酶超氧化物歧化酶(SOD)活性增加，表明后處理可以通過抗脂質(zhì)過氧化反應、抑制自由基產(chǎn)生而減輕肺再灌注的氧化性損傷。缺血后處理可調(diào)節(jié)炎癥細胞因子[7-8]：上調(diào)致炎細胞因子：白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、白細胞介素17(IL-17)、細胞介素1β(IL-1β)和上調(diào)抗炎細胞因子：IL-10，進而達到減輕再灌注損傷、改善肺功能的目的。近來，Hu等[9]通過大鼠無心跳肺移植實驗發(fā)現(xiàn)，缺血后處理可以通過減輕肺缺血再灌注損傷的脂質(zhì)過氧化反應，提高體內(nèi)抗氧化機能來抑制肺細胞的凋亡。

2.2 分子機制涉及多種內(nèi)源性物質(zhì)、細胞內(nèi)信號傳導介質(zhì)和轉(zhuǎn)導通路。細胞信號轉(zhuǎn)導是指水溶性及脂溶性信息分子首先與胞膜受體結(jié)合，啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的級聯(lián)反應，將細胞外的信號跨膜轉(zhuǎn)導至胞內(nèi)；脂溶性信息分子可進入胞內(nèi)，與核內(nèi)受體結(jié)合，通過改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，誘發(fā)細胞特定的應答反應。Xia等[10]證實通過后處理可上調(diào)血紅素加氧酶-1的表達來減少大鼠的再灌注的氧化損傷。Wu等[11]降低早期生長因子-1（Egr-1）的表達來減少炎癥因子的釋放改善肺缺血再灌注損傷。再灌注早期后處理主動激活再灌注損傷補救激酶(RISK)途徑，RISK途徑主要包括磷脂酰肌醇-3酶(PI3-Akt)和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Erk1/2）兩條通路。缺血后處理對肺保護相對于心肌保護在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的研究較少，有實驗研究發(fā)現(xiàn)[12]對心肌的缺血后處理能觸發(fā)PI3K-Akt和Erk1/2信號轉(zhuǎn)導通路途徑抑制再灌注早期細胞凋亡的發(fā)生。細胞內(nèi)存在著多種信號轉(zhuǎn)導方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個層次的交叉調(diào)控，是一個十分復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，我們不能僅僅從單個因子或者單個通路研究看待再灌注損傷這個機制，這是未來研究缺血后處理對肺保護作用機制的一個方向。

3 時間窗

李奎等[13]在大鼠，肺缺血再灌注實驗中發(fā)現(xiàn)：肺缺血30 min后給予2～3周期的30 s再灌、30 s停灌的后處理具有較好的肺保護效果。臨床聯(lián)合瓣膜置換術(shù)[5]中，阻斷15 s、開放15 s、循環(huán)5次的缺血后處理策略能對肺缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用，而阻斷30 s、開放30 s、循環(huán)5次的缺血后處理策略在這次手術(shù)中不具有肺保護作用，這可能跟實驗對象、手術(shù)類型、缺血時間不同有關(guān)。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)：再灌注后10 min施行后處理，其心肌保護作用不再出現(xiàn)，并且增加其I/R循環(huán)的次數(shù)，保護作用并不明顯。后處理作為一個保護肺再灌注損傷的機械措施，但同樣具有損傷性。作為一種改良的缺血后處理方式“漸處理”，即逐步恢復再灌注血流，在大鼠肺缺血再灌注模型中[15]，以50%1 min，80%2 min，然后再全面恢復灌注120 min同樣可以減輕肺再灌注損傷，但提供保護的最佳血流量筆者并未涉及。對經(jīng)典的缺血后處理來說，如何根據(jù)缺血不同時間提供保護的最有效阻斷時間、再灌注時間、以及循環(huán)次數(shù)尚需進一步研究。

4 展望

缺血后處理因其低創(chuàng)性具有更好的研究前景，現(xiàn)已初步用于臨床。由于缺血本身也能帶來損傷，在探究保護機制后可以用特定藥物來模擬缺血后處理過程，即利用不同藥物后處理，激活機體內(nèi)源性因子抗再灌注損傷機制的處理方法。因再灌注損傷不僅存在于缺血組織，還可進一步導致遠隔器官(如肺等)的損傷，因此，提出遠隔器官后處理這個概念，已有實驗[16]證實大鼠下肢缺血后處理可以保護不同器官再灌注損傷。此外，讓肺作為遠隔器官后處理[17]也可以減輕心臟再灌注損傷，相對于缺血預處理，缺血后處理具有良好的臨床可控性，有望在器官移植術(shù)中得到良好的應用前景。

[1]Zhao ZQ,Corvera JS,Halkos ME,et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic post-conditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003,285(2):579-588.

[2]伍火志,羅常進,袁茂溪,等.缺血后處理拮抗鼠肺缺血再灌注損傷的機制研究[J].中國病理生理雜志,2009,25(6):1202-1205.

[3]魯建軍,翁慧雯,秦存?zhèn)?等.缺血后處理對移植犬肺功能的影響[J].中國病理生理雜志,2009,25(10):1975-1978.

[4]Liu KX,Li YS,Huang WQ,et al.Immediate but not delayed postconditioning during reperfusion attenuates acute lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats:comparison with ischemic preconditioning[J].J Surg Res,2009,157(1):55-62.

[5]劉洪端,劉立明,曹亮,等.聯(lián)合瓣膜置換術(shù)中缺血后處理減輕肺缺血再灌注損傷[J].中國現(xiàn)代手術(shù)學雜志,2011,15(6): 410-413.

[6]王繼武,段明科,馬立明.缺血后處理對肺再灌注損傷中脂質(zhì)過氧化反應的調(diào)整[J].中國臨床康復,2005,9(23):102-103.

[7]馬明生,伍火志,陳鑫,等.缺血后處理對再灌注損傷鼠肺IL-17和IL-8的影響[J].安徽醫(yī)藥,2012,6(16):752-754.

[8]程明錦,劉志勇.缺血后處理及腺苷后處理對大鼠肺缺血再灌注損傷的作用[J].現(xiàn)代醫(yī)學,2009,37(3):196-199.

[9]Hu QH,Luo FY,Luo WJ,et al.Ischemic postconditioning reduces ischemic reperfusion injury of non-heart-beating donor grafts in a rat lung transplant[J].Exp Clin Transplant,2013,11(1):44-49.

[10]Xia ZY,Gao J,Ancharaz AK.Protective effect of ischemic postconditioning on lung ischemia-reperfusion injury in rats and the role of heme oxygenase-1[J].Chin J Traumatol,2009,12(3):162-166.

[11]Wu H,Lei S,Yuan J,et al.Ischemic postconditioning downregulates Egr-1 expression and attenuates postischemic pulmonary inflammatory cytokine release and tissue injury in rats[J].J SurgRes,2013,181(2):204-212.

[12]Darling CE,Jiang R,Maynard M,et al.Postconditioning via stuttering reperfusion limits myocardial infarct size in rabbit hearts:role of ERK1/2[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(4): 1618-1626.

[13]李奎,白育庭.單次與多次缺血后處理對肺缺血再灌注損傷的實驗研究[J].臨床外科雜志,2008,16(5):341-343.

[14]Yang XM,Proctor JB,Cui L,et al.Multiple,brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways[J].JAm Coll Cardiol,2004,44(5):1103-1110.

[15]麻日虎,李瑩,王玉旋,等.“漸處理”對肺缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國醫(yī)藥導報,2012,9(35):38-40.

[16]Gyurkovics E,Aranyi P,Stangl R,et al.Postconditioning of the lower limb—protection against the reperfusion syndrome[J].J Surg Res,2011,169(1):139-147.

[17]Tang YH,Xu JJ,Li JX,et al.Remote postconditioning induced by brief pulmonary ischemia and reperfusion attenuates myocardial reperfusion injury in rabbits[J].Chin Med J(Engl),2011,124(11): 1683-1688.

Progress of lung protection in ischemic postconditioning.

ZHANG Hao,WU Huo-zhi.Department of Cardiothoracic Surgery,the Fifth Affiliated Hospital to Zunyi Medical College,Zhuhai 519100,Guangdong,CHINA

Ischemia post-conditioning is a new concept based on ischemic preconditioning.It has become a hot topic in the protection of ischemic-reperfusion injury because of its controllability of clinical,relative ease of application,and post-conditioning.Recent years have witnessed the rapid development of myocardial protection,whereas the studies about the lung protection relatively scarce and its precise mechanisms and most effective application methods are still unclear.This review covers recent progress in the understanding,developments,applications to the lung protection mechanisms,time windows,the development and the future prospects of ischemic post-conditioning.

Reperfusion injury;Lung protection;Ischemic post-conditioning

R457

A

1003—6350（2014）01—0065—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0023

2013-06-29)

廣東省醫(yī)學科學技術(shù)研究基金資助項目（編號：A2012622）

伍火志。E-mail：gary_wu5445@163.com