雷賢明綜述，曹云濤審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，貴州遵義 563003)

孕酮神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

雷賢明綜述，曹云濤審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，貴州遵義 563003)

孕酮作為與受損神經(jīng)修復(fù)有關(guān)的神經(jīng)保護(hù)作用越來越受到重視。最近研究表明，孕酮可通過減輕腦損傷后腦水腫、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和減輕炎癥反應(yīng)以及抗自由基產(chǎn)生、穩(wěn)定細(xì)胞膜、保護(hù)血腦屏障、調(diào)節(jié)一氧化氮生成、抗神經(jīng)興奮毒性等發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用。

神經(jīng)保護(hù)劑；孕酮；腦損傷

近年來研究顯示，孕酮及其還原產(chǎn)物在多種動(dòng)物及人體的垂體中均能合成[1]。在模型動(dòng)物中注射孕酮發(fā)現(xiàn)，孕酮可阻止海馬神經(jīng)元數(shù)量減少，大腦的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力得到提高。孕酮能減輕腦水腫、減輕缺氧缺血性腦損傷等促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)以及減少腦損傷后炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)元死亡、抑制凋亡[2]等方面發(fā)揮重要作用，能營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，是一種有潛在研究?jī)r(jià)值的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥?，F(xiàn)就孕酮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用和可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 孕酮的結(jié)構(gòu)及生理功能

1.1 孕酮結(jié)構(gòu)及受體分布孕酮是一種含有21碳原子的神經(jīng)活性甾體，亦是一種內(nèi)分泌激素，在生殖系統(tǒng)中由卵巢顆粒細(xì)胞和胎盤分泌；其受體分布于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和肌層平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)[3]。在神經(jīng)系統(tǒng)的合成部位是星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞，其受體廣泛分布于大腦海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、下丘腦、嗅球、紋狀體等部位[4]。

1.2 孕酮主要生理功能主要是維持妊娠，抑制子宮收縮；與雌激素作用下，促進(jìn)乳腺的發(fā)育，為產(chǎn)乳作準(zhǔn)備；大劑量時(shí)通過下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制垂體促性腺激素的釋放，產(chǎn)生抑制排卵作用。

1.3 對(duì)促進(jìn)腦發(fā)育在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，孕酮可通過增加髓鞘脂堿基蛋白（MBP）的表達(dá)，亦增加少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞[5]，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和分化。

1.4 孕酮的其他生理作用競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮，促使水、鈉離子及氯離子排泄并利尿。

2 孕酮的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 孕酮對(duì)腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不同程度損傷，且造成不可逆性損傷，對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響。因而研究其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥對(duì)改善腦損傷患者預(yù)后非常重要，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥-孕酮可能通過血腦屏障、減少腦水腫面積、減輕脂質(zhì)過氧化物損傷、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[6]表達(dá)對(duì)抗谷氨酸毒性；對(duì)腦外傷后給予孕酮，可明顯對(duì)腦損傷起到保護(hù)作用[7]。孕酮的神經(jīng)保護(hù)作用目前研究較多，且國(guó)外已有孕酮治療腦損傷的臨床報(bào)告，經(jīng)孕酮治療后腦損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)明顯改善，是一種有潛在價(jià)值的神經(jīng)保護(hù)劑，但目前對(duì)該藥的作用機(jī)制仍不確切，需進(jìn)一步探討。

2.2 孕酮減輕腦水腫各種原因?qū)е履X損傷發(fā)生后，腦細(xì)胞出現(xiàn)水腫，其水腫逐漸向鄰近腦組織擴(kuò)展，嚴(yán)重時(shí)造成彌漫性腦水腫，出現(xiàn)腦功能障礙或腦疝，嚴(yán)重威脅患者生命安全或生活質(zhì)量。腦損傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增高及血腦屏障遭到破壞，水分和血漿滲到周圍腦組織引起血管源性腦水腫，加重腦水腫。臨床上應(yīng)用脫水劑減輕腦水腫，而近期的研究認(rèn)為孕酮亦可通過神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的神經(jīng)遞質(zhì)受體調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，減輕腦水腫[8]。孕酮可抑制Na+-K+-ATP酶活性，阻止Na+進(jìn)入腦細(xì)胞和腦組織[9]，腦水腫減輕。腦損傷后，大量細(xì)胞因子(如：IL-1β和TNF-α)的釋放引起炎癥反應(yīng)亦是加重腦水腫的另一重要因素，而孕酮能使這些細(xì)胞因子的釋放受到抑制，從而減輕腦水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，腦水腫主要發(fā)生在缺血再灌注后3 h[10]，通過腹腔注射孕酮發(fā)現(xiàn)，損傷灶周圍水通道蛋白-4 (AOP-4)的表達(dá)量降低，損傷部位的血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫減輕。李新娟等[11]通過HIBD動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性孕酮后HIBD新生大鼠血腦屏障通透性及腦含水量明顯低于HI組，且給予外源性孕酮可減輕腦皮質(zhì)AQP4的表達(dá)，說明孕酮可通過下調(diào)HIBD新生大鼠腦皮質(zhì)AQP4的表達(dá)而減輕血腦屏障的損傷，緩解腦水腫。由于缺氧缺血、感染等各種刺激導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞，血漿和壞死組織滲入腦組織，腦水腫加重，孕酮可抑制腫瘤壞死因子-α和白介素(IL)-6等細(xì)胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)血腦屏障功能和功能的完整性，從而減輕腦水腫[12]。

3 孕酮對(duì)腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能機(jī)制

3.1 孕酮對(duì)腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能機(jī)制近來研究發(fā)現(xiàn)孕酮在體內(nèi)和體外均對(duì)腦損傷有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，生理水平的孕激素在體內(nèi)和體外均有神經(jīng)保護(hù)作用，孕酮在妊娠期血中水平增加10～15倍，但在腦損傷后其血中水平迅速增加，提示孕酮不僅與妊娠有關(guān)，還與受損神經(jīng)修復(fù)有關(guān)[13]；孕酮的神經(jīng)保護(hù)作用可能以抑制電壓門控性鈣離子通道、減輕興奮性細(xì)胞毒作用而起到神經(jīng)保護(hù)功能[14]。其代謝產(chǎn)物四氫孕酮可通過穩(wěn)定氨基丁酸A型受體，減輕對(duì)缺血和興奮性細(xì)胞毒對(duì)薄肯野細(xì)胞損傷，減輕腦缺血性損傷[15]；一般認(rèn)為，孕酮的神經(jīng)保護(hù)作用主要是作用于細(xì)胞膜受體的非基因效應(yīng)，使神經(jīng)遞質(zhì)受體及離子通道受到調(diào)節(jié)，改變神經(jīng)元的生物活性[2]。孕酮還可通過刺激增值和成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體發(fā)展為有髓的少突膠質(zhì)細(xì)胞，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，減輕腦損傷。而且能提高神經(jīng)組織微管相關(guān)蛋白(M icrotubule associated protein 2，MAP2)的含量，還可以促進(jìn)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)對(duì)抗神經(jīng)興奮毒性[6]，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)腦功能，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。

3.2 孕酮抗神經(jīng)興奮毒性各種原因引起腦損傷后，體內(nèi)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用的興奮性氨基酸(如谷氨酸等)逐漸增多且活性增強(qiáng)；使腦損傷進(jìn)一步加重，而孕酮能對(duì)抗這種神經(jīng)興奮毒性作用。其可能的作用機(jī)理是通過抑制興奮性氨基酸受體的活性，降低興奮性氨基酸引起的毒性反應(yīng)，降低N-甲基-D天冬氨酸鹽受體過度興奮所介導(dǎo)鈣內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷[16]。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，孕酮抑制神經(jīng)興奮毒性作用依據(jù)劑量不同起到不同的作用[17]，小劑量3α，5α二氫孕酮能減少海馬齒狀回神經(jīng)元的死亡數(shù)目，高劑量的3α，5α-四氫孕酮可通過穩(wěn)定氨基丁酸A型受體，減輕缺血和神經(jīng)興奮毒性對(duì)薄肯野細(xì)胞損傷，減輕腦缺血性損傷[15]。

3.3 孕酮抑制神經(jīng)元凋亡凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主程序性死亡，與細(xì)胞的發(fā)育、正常生理活動(dòng)的維持、衰老和疾病的發(fā)生關(guān)系緊密，細(xì)胞凋亡可通過Caspase-3依賴的途徑來進(jìn)行。孕酮抑制神經(jīng)元凋亡可通過基因水平和分子水平發(fā)揮作用，從基因水平角度上，孕酮能抑制與起始凋亡有關(guān)的NF-κB表達(dá)；從分子水平角度上，孕酮能抑制促凋亡基因(如Caspase-3、Bax等)的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡因子(如Bcl-2、Erk等)的表達(dá)，阻止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。孕酮還可作用于凋亡相關(guān)基因和線粒體，抑制受損腦細(xì)胞凋亡[18]；Djebaili等[19]對(duì)腦損傷動(dòng)物模型注射孕酮發(fā)現(xiàn)，孕酮亦可通過減輕Caspase-3表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡。李曉娟等[20]對(duì)缺氧缺血性腦損傷動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)：孕酮通過非基因效應(yīng)和還原產(chǎn)物3α，5α-四氫孕酮來降低新生大鼠HI時(shí)皮層和海馬神經(jīng)元的凋亡率和NO水平，拮抗神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮對(duì)缺氧缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4 孕酮對(duì)腦損傷后炎癥反應(yīng)影響孕酮調(diào)節(jié)腦損傷后炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制尚不明確，腦損傷后炎癥反應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化對(duì)神經(jīng)細(xì)胞既起到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，釋放炎癥遞質(zhì)又可加重腦損傷，而孕酮可以抑制細(xì)胞因子(如：腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1等)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。He等[21]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷后炎癥反應(yīng)性細(xì)胞因子-腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素-1的釋放以腦損傷后3 h最多，而經(jīng)外源性孕酮治療后6 d這些細(xì)胞因子降至正常水平，說明孕酮能抑制腦損傷后的炎癥反應(yīng)。Crossman等[22]給腦損傷動(dòng)物模型注射外源性孕酮后，巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化增加，釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子從而減輕腦損傷。

3.5 孕酮減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)正常情況下，機(jī)體生成氧自由基的量少，同時(shí)又存在著清除和抑制自由基產(chǎn)生的系統(tǒng)，當(dāng)產(chǎn)生和清除失去平衡，造成自由基生成增加，則通過生物膜中的多不飽和脂肪酸過氧化反應(yīng)和通過脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物引起細(xì)胞損傷。機(jī)體內(nèi)主要的抗氧化酶-超氧化物岐化酶(SOD)具有清除自由基的作用，SOD活性的高低反應(yīng)機(jī)體抗氧化能力，脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物丙二醛的含量可反映機(jī)體受自由基攻擊的程度。王小引等[23]通過腦損傷動(dòng)物模型腹腔注射孕酮發(fā)現(xiàn)：孕酮可以提高損傷腦組織的SOD活性，降低丙二醛的含量，對(duì)抗自由基起到保護(hù)神經(jīng)的作用。Bayir等[24]對(duì)腦損傷患者傷后3 d時(shí)檢測(cè)腦脊液中脂質(zhì)過氧化物標(biāo)記物F(2)-isoprostane含量時(shí)發(fā)現(xiàn)，女性高于男性，提示孕酮可能在腦損傷患者中起到抗氧化作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。孕酮還可顯著降低腦損傷引起的一氧化氮合成酶（NOS）的活性，使體內(nèi)NO的表達(dá)下降，避免腦損傷后自由基及NO對(duì)神經(jīng)細(xì)胞繼續(xù)損傷[25]，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。

3.6 孕酮臨床應(yīng)用前景腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)是目前臨床上治療的一大難題，而孕酮通過對(duì)減輕腦水腫、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗自由基產(chǎn)生、抗氧化、抗神經(jīng)興奮毒性等神經(jīng)保護(hù)作用，能減輕腦損傷。

目前在臨床上已有應(yīng)用孕酮治療腦損傷的報(bào)道，肖國(guó)民等[26]對(duì)急性重型創(chuàng)傷性顱腦損傷患者入院后當(dāng)天分常規(guī)治療和孕酮治療組，孕酮組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上立即注射孕酮，發(fā)現(xiàn)注射孕酮組較常規(guī)治療組血清孕酮明顯升高，同時(shí)抑制急性重型顱腦損傷患者TNF-α和15-F2t-isoprostance(15-F2t-Ips)釋放，腦損傷減輕，促進(jìn)患者神經(jīng)功能康復(fù)，改善患者預(yù)后。Shakeri等[27]新入院的76名腦損傷患者(格拉斯哥GCS評(píng)分＜8分)，分孕酮治療組和常規(guī)治療組，隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)使用孕酮組腦損傷患者其神經(jīng)功能恢復(fù)較常規(guī)治療組好，說明孕酮是治療腦損傷有潛在價(jià)值的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，進(jìn)一步研究其保護(hù)機(jī)制以解決臨床治療腦損傷難題，不斷改善腦損傷患者預(yù)后。

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2013-11-14)

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