冷波綜述，李波審校

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州 646000)

細胞信號通路在APALI發(fā)病機制中的研究進展

冷波綜述，李波審校

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州 646000)

重癥急性胰腺炎(SAP)是急性胰腺炎的特殊類型，是臨床上病情兇險、并發(fā)癥多、病死率較高的危重急腹癥。SAP早期易引起全身炎癥反應，并發(fā)多器官功能衰竭(MODS)，其中以急性胰腺炎相關性肺損傷(APALI)最早發(fā)生。大量研究發(fā)現，胰酶、炎癥細胞介質、細胞信號傳導通路、氧化損傷、P物質等參與其發(fā)病，其中細胞信號通路越來越受到人們的重視。本文就細胞信號通路在APALI發(fā)病機制中的研究進展做一綜述。

急性胰腺炎相關性肺損傷；發(fā)病機制；細胞信號通路

重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)是急性胰腺炎的特殊類型，是臨床上病情兇險、并發(fā)癥多、病死率較高的危重急腹癥。SAP早期易引起全身炎癥反應，并發(fā)多器官功能衰竭(MODS)，其中急性胰腺炎相關性肺損傷(Acute pancreatitis associated lung injury，APALI)最早發(fā)生。APALI是指SAP時炎癥介質、細胞因子大量釋放經血循環(huán)等途徑到達肺組織，導致肺內大量炎癥細胞浸潤、細胞信號通路過度激活，引起炎性介質級聯放大反應，從而出現頑固性低氧血癥，進而可能發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。近年來許多研究表明細胞信號傳導通路在APALI的發(fā)病中起著重要作用，本文就近年來細胞信號通路在APALI發(fā)病機制中的研究進展做一綜述。

1 NF-κB/IκB信號通路

核轉錄因子-κB(NF-κB)通路是細胞內最重要的信號傳導通路之一，它通過轉錄調控靶基因來影響細胞生理發(fā)育過程，從而在機體多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用[1-4]。正常生理條件下NF-κB與其抑制因子IκB以復合體形式穩(wěn)定結合，并以無活性狀態(tài)存在于細胞胞漿中，當受到許多刺激物(如內毒素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、生長因子及激素等活化信號)刺激時可被激活。IκBα是NF-κB的主要抑制性調控蛋白，IκBα的磷酸化繼而降解是NF-κB活化的重要途徑[5]。SAP時肺內大量炎癥介質、細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)的過度釋放，引起NF-κB誘導激酶活化，活化的誘導激酶使Iκ B激酶激活，導致IκBα磷酸化，破壞復合體的穩(wěn)定結構，最終IκBα脫落降解，NF-κB被激活移向細胞核內，調控靶基因使細胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α等)以及黏附分子(ICAM-1)、消化酶等過度表達，進而加重肺組織炎癥反應和組織損傷，從而導致APALI的發(fā)生。

2 JNK/SAPK信號通路

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-term inal kinase，JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的主要成員之一，因其與機體應激反應密切相關故也被稱為應激激活蛋白激酶(SAPK)，在許多應激刺激因素如細胞炎癥因子(TNF-α、IL-1)、生長因子、熱休克、活性氧(ROS)、細胞表面受體等刺激下激活且活性增強。APALI實際上是SAP全身炎癥反應在肺臟器官的主要表現，炎性介質、細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，在其發(fā)病過程中起著重要作用。實驗表明在SAP早期，肺組織中JNK信號傳導通路已被激活，從而使活化蛋白-1(Activating protein 1，AP-1)激活，活化的AP-1可使IL-1β、TNF-α、ICAM-1表達上調，在APALI中起重要作用[6]。肺組織中TNF-α、IL-1β等炎性細胞因子的表達上調，可加重肺組織的炎癥反應及損傷，同時ICAM-1過度表達引起中性粒細胞在肺組織中的大量粘附,肺毛細血管內皮受損，血管通透性增高，導致大面積肺水腫、肺不張的形成，從而導致APALI的發(fā)生。

3 P38MAPK信號通路

p38絲裂原活化蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase，p38MAPK)是MAPK信號傳導通路成員之一，在應激、炎性介質、細胞因子及各種受體等多種刺激因素的刺激下被激活，能夠對機體炎癥反應發(fā)揮重要的調節(jié)作用[7]。SAP時，肺組織中p38MAPK信號通路被激活，使PMN等炎癥細胞過度激活在肺組織中大量浸潤、聚集，上調TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的表達逐步引起并加重肺炎癥反應及損傷，同時活化的p38MAPK可激活下游的絲裂原和應激激活的蛋白激酶(MSK)，通過NF-κB途徑，使TNF-α、IL-1β、細胞間黏附因子(ICAM-1)表達增強，加重肺組織炎癥反應及損傷，最終導致APALI的發(fā)生。

水通道蛋白1(Aquaprotein 1，AQP1)是位于肺毛細血管內皮細胞膜上，對調節(jié)肺毛細血管與肺間質之間水平衡起重要作用的蛋白[8]。近來有研究發(fā)現，在APALI發(fā)病過程中，肺組織中AQP1mRNA及其蛋白的表達水平均下調[9]，提示AQP1可能參與了APALI過程。潘彩飛等[10]的研究發(fā)現，p38信號途徑可調節(jié)AQP4蛋白的表達，通過抑制p38MAPK的激活，下調AQP4蛋白的表達，可減輕細胞水腫。綜上所述，p38MAPK的激活促使NF-κB的活化及炎癥因子TNF-α和IL-1β的過度釋放是SAP致ALI的重要因素之一，而p38MAPK的激活可能通過調節(jié)炎癥因子的釋放，在轉錄水平調節(jié)肺組織中AQP1mRNA及其蛋白的表達，參與APALI發(fā)病過程中肺水腫的形成過程。

4 CAMP/PKA信號通路

蛋白激酶A(PKA)是一種與環(huán)磷酸腺苷(CAMP)信號轉導通路密切相關的蛋白激酶。蛋白激酶A的主要底物血管擴張刺激磷蛋白(VASP)，在調節(jié)內皮細胞骨架蛋白的重構中起作用。PKA通過調節(jié)VASP上絲氨酸的磷酸化/去磷酸化，進而使其與細胞骨架肌動蛋白分離或結合，從而控制該蛋白重構，在炎性介質反應和血管損傷時增強血管內皮通透性，這一調節(jié)過程能被CAMP的抑制劑抑制[11-13]。SAP時大量炎性介質釋放，細胞內抑制性鳥苷酸結合蛋白-2 (Gi2)被激活，作用于CAMP-PKA信號通路，調節(jié)細胞內PKA活化及CAMP水平，進而調控下游底物磷酸化/去磷酸化反應，改變血管內皮細胞的通透性。這些發(fā)現可能提示SAP時，TNF-α、IL-1β等大量炎性介質的釋放，可能激活了CAMP/PKA信號轉導通路，提高VASP磷酸化及表達水平，引起肺毛細血管滲漏，導致急性肺水腫形成，可能參與了SAP并發(fā)急性肺損傷(ALI)的病理過程。

5 Janus激酶2/信號轉導和轉錄激活子(JAK 2/ STAT3)信號通路

JAK2/STAT3信號通路是多種炎癥細胞因子信號共同轉導通路之一，可轉導多種細胞因子的細胞內信號。研究發(fā)現多種細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB等，能夠激活JAK2，進而活化下游STAT[14-15]，通過JAK/STAT途徑,在急性肺損傷(ALI)病理過程中發(fā)揮重要作用。SAP發(fā)生時，大量炎性介質及細胞因子釋放，JAK2/STAT3通路被激活,激活后的STAT3轉移至細胞核，與目標靶基因上的特定調節(jié)序列結合，誘導相應基因的表達，使IL-6和IL-18表達上調，可能是造成SAP肺損傷原因之一。

6 PI3K/PKB信號通路

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一種普遍存在于機體各種細胞中，參與細胞各種生理活動的激酶。根據其亞單位結構不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。PI3K/PKB信號傳導途徑中最重要的是Ⅰ型PI3K，在調控ALI炎癥反應作用機制的研究中，主要集中在Ⅰ型PI3K。蛋白激酶B(PKB)是PI3K主要的下游靶目標。

PI3Kγ(PI3K的亞型)參與了PMN活化及氧自由基的產生，在小鼠ALI模型中，Kuan等[16]發(fā)現ALI時支氣管肺泡灌洗液中PMN數量及O2-的含量明顯增多，并且O2-的釋放量與PIP3的生成量呈明顯正相關；應用PI3Kγ抑制劑SB203580處理PMN后PIP3與O2-的產生明顯減少。

PI3K在調控PMN活化及炎癥介質釋放的過程中起重要的作用。在LPS誘導的小鼠ALI模型中，Reutershan等[17]觀察到PI3Kγ(PI3K的亞型)缺陷型小鼠肺組織中PMN浸潤程度及肺泡灌洗液(BALF)中PMN數量，與正常野生型小鼠比較均明顯減低。PI3K/PKB通路激活后也有較強的抗凋亡作用，因此抑制PI3K可以加速PMNS的凋亡，從而減輕炎癥反應。ALI發(fā)病早期，中性粒細胞(PMN)中的PI3K/ PKB信號通路被激活，活化的PKB可以通過增強IκB的磷酸化，調節(jié)NF-κB信號通路激活增強，同時PKB也可被NF-κB調節(jié)，形成正反饋作用。NF-κB被活化后，可促使大量的促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β等的釋放，從而進一步加重肺損傷。

蛋白酶激活受體-2(PAR2)是一種在呼吸道上皮細胞中廣泛表達，可被凝血因子(VIIA、XA)、胰蛋白酶等激活的受體。Moriyuki等[18]研究發(fā)現肺泡上皮細胞中激活的PAR2可以通過PI3K/PKB信號通路上調NF-κB的表達，引起環(huán)氧化酶2(COX-2)、前列腺素2 (PGE2)等促炎性細胞因子的釋放，導致肺泡上皮損傷，同時發(fā)現PI3K/PKB抑制劑LY294002能夠阻斷這種調節(jié)作用。由此推斷SAP發(fā)病時，大量胰蛋白酶經血液循環(huán)到達肺部從而激活PAR2，并通過PI3K/PKB通路介導炎癥反應從而直接損傷肺泡上皮細胞。

綜上所述，有多條細胞信號傳導通路參與了APALI發(fā)病過程。但是，目前的研究大多都集中在其中某一條通路上，而他們之間是否存在潛在相互聯系以及相互交匯作用機制的研究較少。若能進一步明確上述通路間相互的交匯作用，加以調控，有望能為APALI的防治提供新的思路和手段。

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R657.5+1

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