鄧冰湘，盧金冬

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)碩士研究生班，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

NF-κB信號(hào)通路在腦缺血再灌注損傷中的作用及中藥有效組（成）分的干預(yù)研究

鄧冰湘1，盧金冬2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)碩士研究生班，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）是一種機(jī)制復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)性疾病，在其機(jī)制中炎癥反應(yīng)最為關(guān)鍵。核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-κB）信號(hào)通路作為炎癥反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)，通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子及下游基因表達(dá)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡。目前研究顯示，部分中藥有效成分對(duì)CIRI具有保護(hù)作用，為明確中藥有效成分在CIRI中的作用機(jī)理，就近年來(lái)NF-κB信號(hào)通路在CIRI后炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡方面可能相關(guān)作用作一綜述。

腦缺血/再灌注損傷；核因子-κB；炎癥反應(yīng)；中藥有效成分

腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）是指腦血流中斷或大量減少后血流再通時(shí)引起的腦組織損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。CIRI為臨床常見疾病及多發(fā)病，是首位致殘因素，且其發(fā)病率、病死率及致殘率有逐年上升趨勢(shì)，其中缺血性腦血管病占絕大部，為目前三大致死性疾病之一[1]。目前對(duì)CIRI發(fā)病機(jī)制還不明確，影響缺血/再灌注的主要病理機(jī)制是炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。腦缺血/再灌注后腦組織細(xì)胞受多種因素刺激，激活核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-κB）信號(hào)通路，并調(diào)控多種炎癥因子及凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等病理過程[2]。因而中藥有效成分通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)相關(guān)因子及基因表達(dá)有可能減輕CIRI[3]。為明確中藥有效成分在CIRI中的作用機(jī)制，就近年來(lái)NF-κB信號(hào)通路在CIRI后炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡方面可能相關(guān)作用作一綜述。

1 NF-κB生物學(xué)特性

NF-κB是在B淋巴細(xì)胞中檢測(cè)到的能與免疫球蛋白κ輕鏈基因特定序列特異性結(jié)合的核因子，廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[4-5]。

NF-κB的生物活性細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB／Rel家族與其抑制蛋白 （inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB）結(jié)合，以無(wú)活性狀態(tài)的三聚體形式存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。腦缺血/再灌注后，細(xì)胞受到某些細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激及內(nèi)毒素等細(xì)胞外信號(hào)刺激，可通過 I-κB激酶 (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IκB磷酸化、泛素化及降解，IκB與NF-κB解離，暴露出Rel蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)，促使NF-κB快速易位進(jìn)入核內(nèi)，與DNA特定序列結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而激活炎癥因子及細(xì)胞因子，導(dǎo)致缺血后炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。

NF-κB誘導(dǎo)表達(dá)的靶基因有：（1）細(xì)胞因子：包括腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8及E-選擇素（E-election）等。（2）細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)[7]。（3）病毒蛋白：急性期蛋白、熱休克蛋白（Heat Shock protein，HSP）70、血管緊張素等[8]。（4）受體：主要包括組織相容性復(fù)合物、血小板激活因子受體、組織因子、免疫球蛋白c輕鏈。（5）酶：環(huán)氧化酶2（cyclo-oxygen-ase，COX-2）、錳超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，Mn-SOD）、金屬基質(zhì)蛋白酶 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、cjun氨基末端激酶（C-jun N-terminal kinase，JNK）和一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）[9-10]。（6）趨化因子：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化因子-1。（7）生長(zhǎng)因子：粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因（granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)。（8）參與細(xì)胞循環(huán)及凋亡的細(xì)胞的蛋白：如C-myc基因、p53基因、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（tumor necrosisfactorreceptorassociated factor1，TNFR1）、TNFR2、凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族的c-IAP1、c-IAP2及抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma，Bcl）-2、Bcl-xl等[11]。

NF-κB激活后，為防止過度激活，可通過不同形式的信號(hào)途徑來(lái)抑制自身活化，其主要抑制途徑有：（1）IκB-α基因的啟動(dòng)子中含多個(gè) κB結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB活化后，因NF-κB與IκB的親和力大于其與DNA的親和力，IκB進(jìn)入細(xì)胞核與NF-κB再次結(jié)合，形成新的NF-κB-IκB復(fù)合物，則NF-κB從其相應(yīng)靶基因上脫落，并從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)喪失活性。（2）1KK催化亞基的c端可自發(fā)磷酸化失活，使NF-κB激活通路自動(dòng)下調(diào)。（3）NF-κB也可使某些急相蛋白，如HSP表達(dá)增加，可誘導(dǎo)IκB的合成增加或直接與NF-κB結(jié)合，阻斷NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，防止NF-κB的過度激活。（4）由于p50缺乏反式轉(zhuǎn)錄激活域，p105的表達(dá)增加導(dǎo)致p50／p50構(gòu)成的同源二聚體蛋白合成也增加，與DNA結(jié)合可以抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄，p50同源二聚體可以通過與p50／p65異源二聚體競(jìng)爭(zhēng)DNA結(jié)合位點(diǎn)降低NF-κB的過度激活[12]。

2 腦缺血/再灌注后的NF-κB信號(hào)通路與炎癥反應(yīng)

腦缺血/再灌注損傷是一個(gè)快速級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，包括能量代謝障礙、氧自由基生成增多、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸過量釋放、炎性細(xì)胞因子及黏附分子釋放、凋亡基因激活等多個(gè)環(huán)節(jié)。這些環(huán)節(jié)緊密聯(lián)系，互為因果，彼此重疊，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞凋亡或壞死[13]。腦缺血氧化應(yīng)激損傷后，誘生型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide synthase，iNOS）、COX-2和ICAM-1表達(dá)增加。腦缺血時(shí)，神經(jīng)元表達(dá)COX-2和iNOS激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧 (active oxygen，ROS)，細(xì)胞因受ROS刺激，啟動(dòng)線粒體凋亡途徑，破壞線粒體膜的完整性，使線粒體功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙及鈣超載[14-15]。隨著大量活性氧、氧自由基的產(chǎn)生及興奮性氨基酸的過量釋放，刺激腦組織細(xì)胞，激活NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1及VCAM-1等細(xì)胞因子表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促使白細(xì)胞向缺血區(qū)聚集和浸潤(rùn)，釋放大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，吸引更多的中性粒細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血腦屏障，加重腦缺血炎癥反應(yīng)，造成惡性循環(huán)[16-17]。

由于NF-κB是腦缺血炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，通過抑制NF-κB活性，削弱其與DNA的親和力，IκB進(jìn)入細(xì)胞核與NF-κB再次結(jié)合，形成新的NF-κBIκB復(fù)合物，則NF-κB從其相應(yīng)靶基因上脫落，并從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)喪失活性。目前，已有大量實(shí)驗(yàn)研究表明，通過抑制NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)相關(guān)因子表達(dá)，可減輕CIRI。如腦缺血/再灌注后，活化的NF-κB增加，經(jīng)過NF-κB抑制劑N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcys-teine，NAC）處理及TNF-α經(jīng)預(yù)處理可以抑制NF-κB亞單位p65／RelA的磷酸化，阻斷ICAM-1上調(diào)，結(jié)果顯示缺血梗死灶明顯減少[18-19]。也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，通過阻斷阻斷NF-κB激活，下調(diào)促炎性介質(zhì)及凋亡基因表達(dá)，可發(fā)揮腦保護(hù)作用。如，在HSP70轉(zhuǎn)基因小鼠局灶缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，HSP70可誘導(dǎo)IκB的合成增加或直接與NF-ΚB結(jié)合，阻斷NF-κB激活，可使小膠質(zhì)細(xì)胞免受細(xì)胞毒性損害，減輕腦損傷。又如，活化蛋白C（activated protein C，APC）可通過抑制TNF-α或直接調(diào)節(jié)NF-κB的p50／52亞基，抑制NF-κB的p65亞基結(jié)合DNA，下調(diào)促炎性介質(zhì)（如TNF-α等）蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄水平，來(lái)抑制NF-κB炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎及腦細(xì)胞保護(hù)作用[20-21]。

3 腦缺血/再灌注后的NF-κB信號(hào)通路與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由各種凋亡信號(hào)始動(dòng)，主要與細(xì)胞內(nèi)源性基因酶類、鈣超載、caspase信號(hào)等因素有關(guān)[22]。目前轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抗凋亡作用已被廣泛認(rèn)可。許多研究已證實(shí)，NF-κB可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的干預(yù)，提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率?，F(xiàn)代研究證明活化的NF-κB與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系，其參與多種凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制凋亡的雙向作用[23]。如內(nèi)毒素通過促進(jìn)IAP家族蛋白表達(dá)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和NF-κB核移位，抑制促炎介質(zhì)如TNF-α與IL-1β合成，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[24]。然而，抑制或促進(jìn)凋亡的用與特定的細(xì)胞類型不同的刺激因素作用有關(guān)，在細(xì)胞凋亡中起著決定性作用的是NF-κB亞單位的種類及數(shù)；當(dāng)c-Rel表達(dá)上升時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，若p65過表達(dá)時(shí)，抑制細(xì)胞凋亡[25]。腦損傷后NF-κB在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛激活，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生促凋亡蛋白及基因(如，COX-2、iNOS、P53、C-myc、Fas配體等)經(jīng)過級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后激活半胱天冬酶（Caspase）導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[26]。

NF-κB對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制是一個(gè)涉及多個(gè)信號(hào)通路的復(fù)雜過程，其主要是通過其下游抗凋亡基因 （Bcl-2家族、c-FLIP家族的XIAP、c-IAP-l、c-IAP-2等）調(diào)節(jié)位點(diǎn)上的NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這些基因的產(chǎn)物通過caspase-3和線粒體的上游發(fā)揮作用[27]。如在纖維肉瘤細(xì)胞中，NF-κB誘導(dǎo)c-IAP-1、c-IAP-2、TNFR1和TNFR2共同表達(dá)，促使caspase-3激活細(xì)胞色素C，抑制caspase-8活性，阻斷細(xì)胞色素C釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡；又如在B淋巴細(xì)胞中，CD40誘導(dǎo)的抗凋亡途徑主要是通過NF-κB上調(diào)Bcl-2和Bcl-X表達(dá)而發(fā)揮作用，如果阻斷NF-κB的激活，就會(huì)消除上調(diào)作用而無(wú)法起到抗凋亡作用[28]。

4 中藥有效組（成）分對(duì)腦缺血再灌注后NF-kB信號(hào)通路的干預(yù)作用

腦缺血/再灌注是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分抗腦缺血/再灌注的作用機(jī)制與抑制NF-κB活化有關(guān)，抑制NF-κB的活性對(duì)CIRI具有明顯的保護(hù)作用[29]。例如，黃芪提取物及三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）通過抑制NF-κB p65的活化，降低ICAM-1和TNF-α的表達(dá)和中性粒細(xì)胞粘附，改善細(xì)胞氧自由基清除功能，下調(diào)Caspase-3表達(dá)與上調(diào)Bcl-2基因來(lái)抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，控制炎癥反應(yīng)，減輕CIRI[30-31]。又如川芎嗪通過下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)NOS的表達(dá)，抑制IKK，使NF-κB的表達(dá)失活；胡黃連苷Ⅱ可通過下調(diào)Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)4和NF-κB表達(dá)；蒲公英提取物通過抑制iNOS、COX-2 mRNA及NF-κB蛋白表達(dá)；青藤堿通過抑制 NF-κB活性與 TNF-α mRNA、IL-1β mRNA的表達(dá)，從而抑制其下游基因和細(xì)胞因子表達(dá)；積雪草酸的可能是通過下調(diào)IKK，抑制IκB-α磷酸化、降解，抑制NF-κB的激活，下調(diào)iNOS、COX-2、IL-6、IL-1、TNF-α表達(dá)；黃芩苷通過抑制NF-κB活化，下調(diào)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞TNF-α、IL-6的生成，進(jìn)而來(lái)抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡[32-38]。近來(lái)研究表明，中藥不同有效成分，通過抑制NF-κB激活，下調(diào)不同因子及基因表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)及抗細(xì)胞凋亡。如雪蓮提取物預(yù)處理可通過下調(diào)CIRI后TLR4表達(dá)和抑制NF-κB激活；白藜蘆醇通過抑制腦缺血誘導(dǎo)的NF-κB核轉(zhuǎn)位，下調(diào)MMP-9基因表達(dá)和功能上調(diào)，阻止缺血后MMP-9對(duì)胞外基質(zhì)的降解，穩(wěn)定腦組織內(nèi)環(huán)境，降低腦神經(jīng)元損傷，發(fā)揮生物學(xué)保護(hù)功能；銀杏內(nèi)酯A可能通過抑制腦缺血損傷后NF-κB表達(dá)的激活及p53、Caspase-3的表達(dá)，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡[39-41]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

腦缺血為臨床常見多發(fā)性疾病，目前已嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及生命安全，其發(fā)病機(jī)制多為在缺血/再灌注后受多種刺激激活NF-κB轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子、黏附分子及凋亡基因等表達(dá)，促發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而加劇CIRI。NF-κB過度激活勢(shì)必加重缺血性腦損傷，因而有必要采取干預(yù)措施適當(dāng)調(diào)整。上述大量研究已證實(shí)，經(jīng)中藥有效成分干預(yù)處理后，其活性可被抑制，進(jìn)而抑制下游炎癥細(xì)胞因子、黏附分子及其下游凋亡基因表達(dá)，減輕CIRI后炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。所以，明確腦缺血與NF-κB信號(hào)通路相互關(guān)系，運(yùn)用傳統(tǒng)中藥有效成分配伍組方研究其抗腦缺血是否能起到協(xié)同增效作用，為形成組方簡(jiǎn)單、成分清楚、作用明確，安全高效的新型配伍復(fù)方，開發(fā)中藥在CIRI應(yīng)用及提高臨床治療缺血性疾病提供新途徑和新方法。為進(jìn)一步明確中藥有效成分配伍抗CIRI機(jī)制，還需從不同的角度對(duì)其進(jìn)行分析和綜合研究。

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（本文編輯 匡靜之）

Evaluate the Expression of NF-κB and the Intervene Mechanism of the Traditional Chinese Medicine(TCM)in Cerebral Ischemia Reperfusion

DENG Bingχiang1，LU Jindong2
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;
2.2012 Grade of Master Degree Candidate,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China)

Cerebralischemia /reperfusion injury is a complex cascade of disease, the mechanism of inflammation is the key.Nuclear factor kappa B (NF-κB)signaling pathway as a main link inflammation,through the regulation of a variety of cytokines and the expression of downstream genes activated inflammatory response and apoptosis.The current study shows that the effective components of part traditional Chinese medicine had protective effect on cerebral ischemia/reperfusion injury.To clear the mechanism of part TCM in cerebral ischemia reperfusion injury,therealated rolesofNF-κB pathway in ischemia/reperfusion injury and inflammatory reaction and apoptosis in recent years were reviewed in this paper.

cerebral ischemia reperfusion;NF-κB;inflammation;active components in TCM

R743

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.07.014.054.05

2014－03－12

國(guó)家自然科學(xué)基金青年資助項(xiàng)目（81102557）；湖南省科技廳一般資助項(xiàng)目(2014SK30010)。

鄧冰湘，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：心臟生理學(xué)，臨床生理學(xué)，機(jī)能方法學(xué)。