胡娟，王虎

·導(dǎo)向與述評(píng)·

遏制金黃色葡萄球菌廣泛耐藥性以及相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的搭建

胡娟，王虎

不斷出現(xiàn)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）廣泛耐藥性是醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)健康的主要威脅。社區(qū)獲得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）是頑固的傳染性致病菌，感染率和病死率高。因MRSA不但耐受所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，且具有獲得外源毒力抗藥基因的能力，臨床治療方法很有限。近來(lái)的研究表明CA-MRSA分離株比醫(yī)院獲得性MRSA更具毒力，更易傳播，且具廣泛耐藥性，臨床上只有少數(shù)幾種抗生素有效（如萬(wàn)古霉素）。盡管已對(duì)CA-MRSA的進(jìn)化機(jī)制有了一些了解，但其傳播的分子過(guò)程、毒力的相關(guān)知識(shí)及治療手段還相當(dāng)有限，對(duì)醫(yī)院和社區(qū)相關(guān)MRSA感染過(guò)程中的分子因素所知甚少，目前的治療方法及抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)落后于MRSA的進(jìn)化。本文對(duì)近3年來(lái)的基礎(chǔ)研究、成功的臨床案例及細(xì)菌廣泛耐藥性遏制策略進(jìn)行綜述，以期提供關(guān)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)和平臺(tái)構(gòu)建原則，從而應(yīng)對(duì)包括MRSA在內(nèi)的耐藥致病菌。

抗甲氧西林金黃色葡萄球菌；藥物耐受性；醫(yī)院；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

有效控制傳染病、慢性病和癌癥一直是基礎(chǔ)和臨床研究共同的挑戰(zhàn)，其中耐藥是尤為棘手的健康威脅。常見(jiàn)的多重耐藥致病菌包括葡萄球菌、沙門(mén)菌及志賀菌屬的腸桿菌、假念珠菌屬和不動(dòng)桿菌屬，銅綠假單胞菌的多重耐藥性（multidrug resistance, MDR）也很常見(jiàn)[1]。耐藥性的日益嚴(yán)重實(shí)際上也是基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間存在障礙，以至于脫節(jié)帶來(lái)的惡果。至今很多基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)仍舊各自為政，不同領(lǐng)域的成果相互轉(zhuǎn)化困難，缺乏信息的交流和反饋。以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）的醫(yī)院感控為例，盡管引入了新的檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)技術(shù)（如PCR快速檢測(cè)），開(kāi)展了很多針對(duì)醫(yī)師和藥劑師的教育指導(dǎo)工作，但抗生素的習(xí)慣性濫用依舊未能得到顯著改善[2]。這樣的情況導(dǎo)致新抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于致病菌耐藥性的演進(jìn)和臨床醫(yī)療的需求：一方面新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，另一方面致病菌進(jìn)化快[3-5]，加之臨床上需求迫切，于是與致病菌耐藥性的斗爭(zhēng)進(jìn)入了惡性循環(huán)。本文回顧近3年來(lái)MRSA耐藥性的分子機(jī)制、感染控制和疫情分析的研究進(jìn)展，結(jié)合典型案例探討轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的構(gòu)建策略，闡述該領(lǐng)域研究和應(yīng)用的趨勢(shì)，分析現(xiàn)存的技術(shù)瓶頸和方法學(xué)的局限。

1 MRSA

1.1 MRSA相關(guān)感染現(xiàn)狀耐藥致病菌的不斷蔓延是全球范圍內(nèi)的健康威脅，特別是具有MDR或泛耐藥性（pandrug resistance,PDR）的細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲(chóng)，這些致病微生物能耐受各種不同的抗微生物藥劑，如抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲(chóng)藥或其他用于消滅致病微生物的化學(xué)藥劑。

MDR、廣泛耐藥性（extensive drug resistance, XDR）和PDR是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中常見(jiàn)的概念，用于描述醫(yī)院相關(guān)致病微生物的不同耐藥模式。MDR是獲得性的多重耐藥，對(duì)至少1種抗生素不敏感；XDR對(duì)至少1種抗生素具有耐受性，但對(duì)1種或2種敏感；PDR則對(duì)所有的抗微生物藥劑具有耐受性[1]。

MRSA是醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性感染最常見(jiàn)的致病菌之一。據(jù)報(bào)道，2012年美國(guó)皮膚和軟組織感染（skin and soft tissue infections,SSTIs）發(fā)病率是20世紀(jì)90年代早期的3倍，且大部分社區(qū)相關(guān)性化膿性SSTIs是由MRSA引起[6]。MRSA流行于全球各地醫(yī)院，是惡性病感染率和病死率高的一個(gè)重要因素。醫(yī)院獲得性MRSA（hospital-acquired MRSA, HA-MRSA）感染常發(fā)生于易感風(fēng)險(xiǎn)因素較高的個(gè)體，如手術(shù)后或長(zhǎng)時(shí)間處于重癥監(jiān)護(hù)室的患者。相比較而言，社區(qū)獲得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）感染通常發(fā)生在健康個(gè)體，這些人群往往不具有易感風(fēng)險(xiǎn)因素。在一些國(guó)家，CAMRSA感染具有很強(qiáng)的流行性，因此CA-MRSA細(xì)胞株被認(rèn)為更具有危害且更容易傳播，相應(yīng)的治療措施比HA-MRSA更有限[7]。

MRSA-XDR產(chǎn)生的原因多種多樣，但總的來(lái)說(shuō)，對(duì)β-內(nèi)酰胺的耐受性與抗生素脅迫密切相關(guān)[8]，因此規(guī)范抗生素的使用是遏制耐藥性產(chǎn)生和耐藥菌所致疫情暴發(fā)的首要任務(wù)。

1.2 遏制CA-MRSA是應(yīng)對(duì)耐藥性泛濫的主要挑戰(zhàn)MRSA耐藥性形成的分子機(jī)制有2種：固有耐藥和獲得性耐藥，前者的產(chǎn)生是因?yàn)镸RSA存在散布于染色體SCCmec遺傳元件上的mecA基因，其編碼的青霉素結(jié)合蛋白2a或不與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合，因而對(duì)甲氧西林和青霉素等產(chǎn)生耐藥性；后者是因?yàn)榻瘘S色葡萄球菌通過(guò)整合外來(lái)質(zhì)粒，獲得了產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的能力，通過(guò)裂解β-內(nèi)酰胺環(huán)從而對(duì)該類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐受性[9]。另外，和其他金黃色葡萄球菌一樣，MRSA會(huì)產(chǎn)生一系列毒力因子（如毒素和黏蛋白），使其更容易傳播和定植[3]。MRSA還能從前體藥物中釋放光毒性成分，繼而具有特殊的光動(dòng)力毒性[10]。

從進(jìn)化機(jī)制的角度來(lái)看，CA-MRSA能通過(guò)獲得移動(dòng)遺傳元件[3]或采用更適合生存的基因自我調(diào)控方式，而具備特殊能力，更具毒力或更易傳播。CA-MRSA可通過(guò)噬菌體將編碼殺白細(xì)胞毒素的基因整合進(jìn)自己的基因組，對(duì)抗宿主的免疫系統(tǒng)，或通過(guò)適應(yīng)性表達(dá)調(diào)控增加其核基因組所編碼毒素的產(chǎn)生，以便存留并傳播[7,11]。MRSA通過(guò)水平基因轉(zhuǎn)移獲得的另一個(gè)重要基因是sasX，此類(lèi)型的MRSA細(xì)胞株能更有效地傳播、定植和致病[3]。

由于MRSA細(xì)胞株的XDR，可選擇的治療方法只剩少數(shù)藥物如萬(wàn)古霉素[11]。但2012年發(fā)現(xiàn)了對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的突變株，這使得臨床上對(duì)抗致病菌的最后防線(xiàn)受到了嚴(yán)重威脅。進(jìn)一步的研究表明，該MRSA基因組中存在基因開(kāi)關(guān)yvqF/vraSR操縱子。yvqF發(fā)生突變會(huì)增強(qiáng)對(duì)萬(wàn)古霉素的耐受性，同時(shí)下調(diào)毒力因子的表達(dá)；而vraS基因發(fā)生突變則關(guān)閉該調(diào)控系統(tǒng)，使細(xì)菌失去耐藥性，毒力基因的表達(dá)恢復(fù)正常。通過(guò)下調(diào)毒力基因，耐萬(wàn)古霉素的MRSA菌株可避免被宿主免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)[5]。以往MRSA的感染控制主要集中在醫(yī)院，因?yàn)檫@些菌株在社區(qū)的適應(yīng)性和持久力比較差。然而隨著以USA300為典型代表的社區(qū)相關(guān)性MRSA的出現(xiàn)，情況發(fā)生了根本轉(zhuǎn)變，該菌株能被健康人群長(zhǎng)時(shí)間攜帶并廣泛傳播。目前，CA-MRSA已經(jīng)取代了先前處于優(yōu)勢(shì)地位的HA-MRSA，成為嚴(yán)重危害患者和臨床工作者健康的隱患。人們須要面對(duì)越來(lái)越多的XDR突變株，如能在皮膚環(huán)境長(zhǎng)期存留的MRSA突變株（USA300）[4]和萬(wàn)古霉素中敏分離株[5]。另一方面，之前對(duì)HA-MRSA的成功預(yù)防依賴(lài)于有效的感控策略，包括傳染事件和疫情的發(fā)現(xiàn)以及遏制和預(yù)防的有效策略。然而患者反復(fù)入院和出院加劇了MRSA的危害，并使已有的感控策略面臨巨大的挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的研究表明，醫(yī)院和社區(qū)不應(yīng)再被認(rèn)為是獨(dú)立的實(shí)體，而應(yīng)制定統(tǒng)一的感控策略。

2 搭建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)

在致病菌XDR快速蔓延的嚴(yán)峻形勢(shì)下，迫切須要聯(lián)合基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室、感控部門(mén)、臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室和臨床科室的力量，并將其有機(jī)結(jié)合起來(lái)。另外，臨床信息的及時(shí)反饋也能促進(jìn)新抗生素的研發(fā)。因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的搭建顯得尤為關(guān)鍵。

目前很多臨床問(wèn)題往往因?yàn)獒t(yī)療工作者缺乏科研思維或不具備研究條件和設(shè)施而得不到解決；另一方面，現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究偏離臨床實(shí)際，導(dǎo)致成果很難在臨床上得到應(yīng)用。應(yīng)運(yùn)而生的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（或稱(chēng)轉(zhuǎn)化研究）盡管提出的時(shí)間只有20余年，但這一新興學(xué)科已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)話(huà)題，其核心是在基礎(chǔ)科學(xué)的研究者和從事臨床實(shí)踐的醫(yī)生之間建立起有效的聯(lián)系。利用這樣一種雙向互動(dòng)、循環(huán)往復(fù)的機(jī)制加快基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化進(jìn)程，同時(shí)將臨床效果快速反饋給基礎(chǔ)研究人員，從而推動(dòng)新的診斷技術(shù)、藥物及療法的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。廣義的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念包括T1和T2型研究，前者旨在實(shí)驗(yàn)室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機(jī)制的新認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出新的臨床使用手段，用于疾病的診斷、治療和預(yù)防等；后者注重將研究結(jié)果和結(jié)論應(yīng)用到日常臨床和健康保健工作中。建立一個(gè)高效的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，涉及多學(xué)科交叉、溯源、循證醫(yī)學(xué)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析，須要遵循以下原則。

2.1 研究向應(yīng)用的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)室的研究所提供的重要信息能幫助了解致病菌中與抗生素耐受性相關(guān)的復(fù)雜的進(jìn)化路徑及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制，繼而為替代治療策略的設(shè)計(jì)和藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟新途徑。例如，MRSA對(duì)甲氧西林的耐受性是由mecA基因決定，而mecA的轉(zhuǎn)錄受到傳感器誘導(dǎo)物（MecR）和阻遏物（MecI）的調(diào)控，新發(fā)現(xiàn)的mecR2基因會(huì)編碼一種抗阻遏物，直接與MecI作用，使其與mecA啟動(dòng)子的結(jié)合變得不穩(wěn)定，然后通過(guò)蛋白裂解作用使阻遏物失活，從而實(shí)現(xiàn)MRSA的傳播和致病[12]。

通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，能更有效地針對(duì)該分子機(jī)制和關(guān)鍵基因設(shè)計(jì)靶向性的藥物，進(jìn)行抗生素研發(fā)[13]。一項(xiàng)研究通過(guò)化學(xué)合成以及從小分子文庫(kù)中篩選，找到一些對(duì)抗耐藥致病菌的候選藥物如三環(huán)二氫吲哚（Of1），這種分子的獨(dú)特功能是可改變致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐受性[14]。進(jìn)一步的藥物開(kāi)發(fā)將為臨床上抑制MRSA提供新方法。

2.2 實(shí)驗(yàn)室向臨床的轉(zhuǎn)化在建立和完善有效的診斷方法上，多重實(shí)時(shí)RRT-PCR是比較有效的MRSA定植和感染檢測(cè)方法。已有的臨床實(shí)踐表明，鼻拭子PCR檢測(cè)方法對(duì)MRSA所致肺炎的診斷具有重要意義[15]。我國(guó)現(xiàn)有的技術(shù)是雙靶點(diǎn)實(shí)時(shí)熒光PCR，首先檢測(cè)金黃色葡萄球菌染色體上的nuc基因，以確定是否感染；然后針對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺耐藥性的mecA基因進(jìn)行MRSA篩查。除了mecA，葡萄球菌基因盒染色體（SCCmec）-開(kāi)放閱讀框X/fX聯(lián)接區(qū)也是MRSA的典型基因靶點(diǎn)[13]，可作為一種備選的快速檢測(cè)方案。

基因組流行病學(xué)分析是比較新的研究領(lǐng)域。隨著新一代測(cè)序技術(shù)（nextgeneration sequencing,NGS）的進(jìn)一步完善[16]，全基因組測(cè)序在分析MRSA疫情發(fā)生和制定應(yīng)對(duì)措施中具有重要意義[17]。然而，目前該技術(shù)還存在臨床應(yīng)用的障礙，須通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)解決自動(dòng)化數(shù)據(jù)解讀的問(wèn)題，繼而提供臨床上有意義的報(bào)告[18]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)（或稱(chēng)轉(zhuǎn)化研究信息學(xué)）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)新分支，包括臨床研究信息學(xué)和轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)在臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的一些新興領(lǐng)域[19]。生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)正不斷發(fā)展，并會(huì)在今后的基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)療和藥物研發(fā)中發(fā)揮重要的作用，如在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中獲取先驗(yàn)知識(shí)作為臨床實(shí)踐中試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)信息。轉(zhuǎn)化信息學(xué)技術(shù)在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、結(jié)果分析及與其他相關(guān)性試驗(yàn)的結(jié)合與比對(duì)中具有重要意義。

當(dāng)前雖然轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方興未艾，國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心如雨后春筍般發(fā)展起來(lái)，但基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療仍然面臨很多困難，如轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)目前處于停滯不前的階段。卒中研究領(lǐng)域的研究者最早意識(shí)到體系的內(nèi)在動(dòng)機(jī)會(huì)使研究人員選擇捷徑，從而導(dǎo)致偏頗、缺乏普遍性的研究和結(jié)果，如臨床試驗(yàn)中顯然有效的候選藥物經(jīng)常性地出現(xiàn)失敗[20]。城市和地區(qū)間發(fā)展的嚴(yán)重不平衡也制約了前沿高效的診療技術(shù)真正走向社區(qū)，而在控制XDR的工作中，社區(qū)相關(guān)性耐藥是目前亟待解決的棘手問(wèn)題。另外，臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展對(duì)臨床實(shí)踐也提出了新的要求。很多臨床課題是由國(guó)家、企業(yè)或基金會(huì)資助，因此尋找在取得同等臨床療效的前提下最經(jīng)濟(jì)的診療手段成為構(gòu)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)須考慮的重要問(wèn)題。

2.3 治療向預(yù)防的轉(zhuǎn)化以往遏制PDR的措施往往局限于醫(yī)院相關(guān)性疫情發(fā)生，而忽視社區(qū)獲得性致病菌的進(jìn)化和日常預(yù)防。近年來(lái)，MRSA在家畜和人之間的交叉感染越來(lái)越受到關(guān)注[21]。在畜牧業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)和寵物醫(yī)療中，往往不規(guī)范使用抗生素，從而導(dǎo)致具有耐藥性突變株的產(chǎn)生，這些致病菌感染人群并帶來(lái)嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)。美國(guó)北卡羅來(lái)納州生豬屠宰及加工廠(chǎng)的工人和其所在社區(qū)中發(fā)現(xiàn)的MRSA-MDR嚴(yán)重，與非治療性的抗生素濫用有關(guān)[22]。荷蘭一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)楣ぷ鞯拈L(zhǎng)時(shí)間接觸，生豬養(yǎng)殖場(chǎng)工人的甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌和MRSA攜帶率也比較高[23]。在德國(guó)，金黃色葡萄球菌是寵物傷口感染的重要病因之一，其中MRSA特別值得關(guān)注，不僅因?yàn)槟壳叭狈τ行У闹委煼椒ǎ乙蚱渚哂袊?yán)重的人畜共患隱患。研究表明MRSA在家犬、家貓和馬中的檢出率分別高達(dá)62.7%、46.4%和41.3%，提示應(yīng)重視動(dòng)物源致病株與從受感人群獲得的MRSA分離株的潛在相關(guān)性[24]。因此，針對(duì)特殊的致病菌細(xì)胞株調(diào)整醫(yī)院感控措施是必要的[25]。

以預(yù)防為主，通過(guò)健全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并建立干預(yù)策略，從而有效地限制MRSA的繼續(xù)蔓延將是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)在遏制XDR方面的任務(wù)。

2.4 共性化治療向個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)的轉(zhuǎn)化個(gè)體化醫(yī)療是共性化治療的延伸與細(xì)化，在與MRSA所致惡性感染的斗爭(zhēng)中尤為重要。以往事實(shí)證明，千篇一律地使用抗生素不但對(duì)控制感染效果甚微，反而會(huì)加劇XDR的發(fā)展[8]。即便是對(duì)同樣的MRSA感染，由于不同的細(xì)胞突變株具有不同的分子機(jī)制，應(yīng)采取不同的干預(yù)措施。目前的分型技術(shù)手段往往難以區(qū)別單一譜系的MRSA分離株，而通過(guò)全基因組測(cè)序可獲得一定時(shí)間范圍內(nèi)與致病菌株密切相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，從而更清晰地明確傳播渠道，監(jiān)控疫情。有研究根據(jù)MRSA分離株的核基因組，參照基因組的單核苷酸多態(tài)性差異構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)，分別利用抗藥基因和毒力基因建立了耐藥基因組和毒力組，通過(guò)組學(xué)分析的方法準(zhǔn)確地找到引起疫情的MRSA株系，并加以干預(yù)[18]。

2.5 局部單病種向綜合性評(píng)估的轉(zhuǎn)化遏制致病菌耐藥性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)還應(yīng)注重轉(zhuǎn)變?cè)u(píng)估的方式，不僅關(guān)注局部單一病種，還應(yīng)全面地獲取臨床證據(jù)，從而綜合性地進(jìn)行診斷和干預(yù)。

最近一項(xiàng)研究提示，一名8歲女童出現(xiàn)了由壞死性MRSA肺炎引起的感染性休克，癥狀包括終末期器官損傷、新發(fā)右側(cè)偏癱及左側(cè)斜視，磁敏感加權(quán)核磁共振成像提示該患兒發(fā)生了感染性微栓導(dǎo)致的灰白質(zhì)分界處大規(guī)模多病灶點(diǎn)狀出血。之前的臨床實(shí)踐中，與轉(zhuǎn)移性MRSA感染有關(guān)的顱內(nèi)出血罕有報(bào)道。該病例提示綜合性的評(píng)估在循證檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中的重要性[26]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，急性酒精中毒會(huì)通過(guò)妨礙上皮產(chǎn)生具有抑菌作用的凝集素（Reg3-），繼而損傷肺部清除MRSA的能力，該過(guò)程還涉及宿主免疫防御機(jī)制的多種蛋白因子（如白細(xì)胞介素-6、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3）[27]。

由此得出，MRSA的監(jiān)控不能只著眼于局部，而應(yīng)通過(guò)跨科室、采取多種檢測(cè)手段的方法獲得可靠的臨床信息，進(jìn)行有的放矢的治療。

2.6 單項(xiàng)結(jié)果分析向集成綜合性的轉(zhuǎn)化醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析是集成綜合性分析的一個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域，而基因組學(xué)是大數(shù)據(jù)在醫(yī)療健康行業(yè)最經(jīng)典的應(yīng)用。目前，隨著NGS的不斷完善，基因測(cè)序的成本不斷降低，越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究和臨床檢測(cè)可從該技術(shù)中獲益。組學(xué)研究和臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的結(jié)合極有前景，基因組研究可極大幫助了解MRSA疫情的發(fā)生[28]，其中全基因組測(cè)序是監(jiān)測(cè)和分析MRSA疫情的有力工具。

劍橋大學(xué)一項(xiàng)案例結(jié)合了傳統(tǒng)感控方法和靶向全基因組測(cè)序，對(duì)醫(yī)院特殊保育箱的MRSA疑似疫情進(jìn)行調(diào)查。最初有3例嬰兒感染了MRSA，感控工作組隨即對(duì)分離菌株進(jìn)行測(cè)序并實(shí)施了干預(yù)性措施。通過(guò)對(duì)整個(gè)病房進(jìn)行消毒，64 d無(wú)新發(fā)MRSA感染。但是之后又有1例嬰兒感染MRSA。研究人員對(duì)分離菌株進(jìn)行測(cè)序，同時(shí)與26例MRSA攜帶者進(jìn)行比對(duì)，得出該次疫情與之前發(fā)現(xiàn)的MRSA感染幾乎完全相同，于是推斷醫(yī)院中可能存在攜帶者。隨后感控部門(mén)篩查了154名工作人員，發(fā)現(xiàn)其中1名攜帶MRSA，很可能是病菌重新引入的原因。經(jīng)過(guò)抗生素治療，疫情得到了控制[17]。該事件說(shuō)明，通過(guò)對(duì)來(lái)自不同患者的細(xì)菌進(jìn)行全序列測(cè)序和比對(duì)分析，可追蹤疫情暴發(fā)的起源，并確定感染途徑。全基因組測(cè)序?yàn)榭焖?、?zhǔn)確和全面地識(shí)別及評(píng)估病菌在醫(yī)療機(jī)構(gòu)與社區(qū)之間的傳播途徑帶來(lái)了巨大希望，同時(shí)可大大降低感染率、發(fā)病率和檢測(cè)成本。

應(yīng)用醫(yī)療相關(guān)大數(shù)據(jù)的另一個(gè)典型案例是Google流感預(yù)測(cè)，特定的搜索字詞可很好地反映流感疫情的現(xiàn)狀。這一技術(shù)利用經(jīng)過(guò)匯總的互聯(lián)網(wǎng)搜索數(shù)據(jù)，估測(cè)季節(jié)性流感疫情。盡管Google流感預(yù)測(cè)嚴(yán)重錯(cuò)估了2013年美國(guó)流感疫情，但是通過(guò)改進(jìn)算法，其仍然是監(jiān)控疫情發(fā)生的前沿技術(shù)和利器[29]。與此同時(shí)，各種基于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘和大眾來(lái)源信息的流感跟蹤技術(shù)在歐美地區(qū)發(fā)展起來(lái)。這一極具前景的評(píng)估方法雖不能完全替代傳統(tǒng)的監(jiān)控方法，但可作為流行病監(jiān)測(cè)的一種重要補(bǔ)充。

3 總結(jié)和展望

遏制廣泛耐藥是一項(xiàng)任重道遠(yuǎn)的挑戰(zhàn)。人類(lèi)在與致病微生物的斗爭(zhēng)中處于尷尬地位，主要有幾個(gè)方面的原因：社會(huì)和環(huán)境的原因、尚未完全了解微生物的進(jìn)化機(jī)制、基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療技術(shù)滯后。與MRSA相關(guān)的感染一直難以控制地蔓延，首先，這在一定程度上歸咎于感染者頻繁地暴露在惡劣的環(huán)境下[21-24]；其次，金黃色葡萄球菌容易發(fā)生細(xì)菌-噬菌體或細(xì)菌間的基因平行轉(zhuǎn)移，從而獲得新的抗生素耐受性；再次，盡管耐藥性形成和發(fā)展的大量研究揭示了致病微生物的進(jìn)化機(jī)制，以及傳播、定植和感染的過(guò)程，然而技術(shù)轉(zhuǎn)化并未受到足夠的重視，一方面基礎(chǔ)研究人員無(wú)足夠的資金和能力在研究成果的基礎(chǔ)上形成完善的方法學(xué)和產(chǎn)品，另一方面臨床人員在理解和應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室所獲得的研究成果中存在困難[7]。因此，前沿檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)方法學(xué)及技術(shù)與臨床實(shí)踐應(yīng)用之間存在的障礙一直難以解決。

隨著人類(lèi)疾病組成越來(lái)越復(fù)雜，基礎(chǔ)與臨床的有效結(jié)合逐漸成為未來(lái)疾病研究的主要模式。而借由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的雙向溝通，臨床和基礎(chǔ)的良好協(xié)同發(fā)展將會(huì)大大加快醫(yī)學(xué)發(fā)展的步伐。大量的成果表明，一門(mén)又一門(mén)分支學(xué)科及其交叉領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展促進(jìn)了傳統(tǒng)觀(guān)念的轉(zhuǎn)變，也對(duì)基礎(chǔ)學(xué)科和信息學(xué)技術(shù)起到了巨大的推動(dòng)作用，尤其在生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，繼而加快了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的演進(jìn)。然而，我國(guó)基礎(chǔ)研究和臨床的壁壘依舊未得到有效改善，解決當(dāng)前存在的問(wèn)題是構(gòu)建高效轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的首要任務(wù)。目前，被人們廣泛接受的可避免投資浪費(fèi)的方法包括更科學(xué)和規(guī)范化的培訓(xùn)、更理性的基金資助方式及研究成果發(fā)表前的有效評(píng)估，這也將加快藥物開(kāi)發(fā)，營(yíng)造更健康的研究環(huán)境[20]。教育培訓(xùn)是搭建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的重要環(huán)節(jié)，就具體的項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，培養(yǎng)具有良好科研素養(yǎng)且兼?zhèn)渑R床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人才，能夠讓轉(zhuǎn)化項(xiàng)目的效果和效率最優(yōu)化。加大跨學(xué)科的研究，包括分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等，是當(dāng)前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要趨勢(shì)。

總而言之，進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究將會(huì)為臨床的XDR應(yīng)對(duì)提供更多更有效的方法，而搭建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)是遏制其的有力武器。加大對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化研究的理解，重視并加強(qiáng)基礎(chǔ)研究中各學(xué)科的交叉，借由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)這一樞紐將實(shí)驗(yàn)室和臨床科室有效地聯(lián)系起來(lái)，不僅有利于生物科學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，還能為臨床傳染病醫(yī)療服務(wù)提供更安全、更有效的診療技術(shù)，最終為人類(lèi)健康事業(yè)做出貢獻(xiàn)。

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（2014-04-01收稿 2014-05-12修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 陳玉琪）

Strategies to fight against extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcusaureus and to establish an effective translationalmedicinesystem

HU Juan*,WANG Hu
Clinical Laboratory Medicine,Chengdu Military General Hospital,Chengdu,Sichuan 610083,China
*Corresponding author,E-mail:huwung@gmail.com

The continuous emergence of extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)poses amajor health threat to both healthcare facilities and community settings.Community-acquired MRSA(CA-MRSA),a persistent infectious pathogen,is a significant cause of high morbidity and mortality.Resistance to the entire class ofβ-lactam antibiotics,as well as acquisition of exogenous virulence genes and/or drug tolerance genes,makes MRSA infections difficult to treat in clinical practice.Recent studies suggest that CA-MRSA isolates are more virulent and transmissible than traditional hospital-acquired MRSA strains,and have extensive drug resistance,leaving only fewer efficient drugs such as vancomycin as treatment options.Although progress has been made towards understanding the evolutionary mechanism of CA-MRSA,our knowledge of the molecular events that underlie MRSA epidemic waves,virulence and treatment options remains incomplete.Furthermore,themolecular factors underlying the spread of hospital-and community-associated MRSA strains are still far from being completely understood,a situation calling for enhanced research efforts in that area.Additionally,the current development of effective treatmentmethods and new antibacterials has lagged far behind MRSA evolution.This review focuses on the biological researches,successful clinical cases,and strategies to curb increased multidrug resistance during the 3 recent years,in hope of providing perspective on future outlook for establishment of a translationalmedicine system to fight against resistant bacteria like MRSA.

methicillin-resistant Staphylococcus aureus;drug tolerance;hospitals;translationalmedical research

R378.11；R962

A

1007-8134(2014)03-0129-05

“十二五”國(guó)際課題（亞洲區(qū)）醫(yī)學(xué)研究基金（CNSCJ2011-A330）

610083，成都軍區(qū)臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心（胡娟、王虎）

胡娟，E-mail:huwung@gmail.com