胃癌是全球范圍內(nèi)第四大惡性腫瘤,盡管手術(shù)、介入、放化療和靶向治療等綜合性治療手段的發(fā)展使死亡率呈下降趨勢,但仍是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因。早期胃癌可通過內(nèi)窺鏡黏膜切除術(shù)及胃癌根治術(shù)獲得治愈效果,但絕大多數(shù)胃癌患者在初診時已是疾病中晚期,即使綜合外科、介入、放化療和靶向治療的手段,仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,預(yù)后不樂觀，不僅給老年人帶來嚴(yán)重的健康損害,而且也給家庭、社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)?；熓峭砥谖赴┗颊咧饕闹委熓侄?探索低毒、高效的治療方案是臨床研究的熱點?；诖?我們回顧性研究了2010 年1月至2013年6月期間在我科使用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFIRI)或多西他賽、奧沙利鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(DOF/DCF)方案治療的晚期胃癌患者,對3種化療方案的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性收集了我院2010 年1月至2013年6月腫瘤內(nèi)科收治的晚期胃癌患者(局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。入選條件:(1)不能手術(shù)、拒絕手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā),經(jīng)內(nèi)鏡病理證實為胃癌,治療前均有可測量病灶;(2)初次進(jìn)行化療,或入選時距離末次化療>6月;(3)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查在正常范圍內(nèi),無化療禁忌證;(4)治療前卡諾夫斯基體能狀態(tài)(KPS)評分≥70分,預(yù)計生存時間>3月;(5)治療前簽訂知情同意書。共入選46例,男33例,女13例,年齡23～82歲,平均(62.0±13.1)歲。mFOLFOX6方案治療14例,年齡42～82歲,平均(70.0±11.6)歲;FOLFIRI方案治療12例,年齡25～79歲,平均(57.0±17.8)歲;DOF/DCF方案治療20例,年齡43～70歲,平均(60.0±8.0)歲。

1.2 治療方法 化療前和化療后進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸腹部CT檢查,測量原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移灶大小?；颊呓邮艿穆?lián)合化療方案分別為:(1)mFOLFOX6:第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴,5-氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈推注;5-FU 2400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h,第1天開始用,1周期1次,每14 d為1個周期。(2)FOLFIRI:伊立替康150 mg/m2靜滴,第1天用;亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴,第1天用;5-FU 400 mg/m2靜脈推注,第1天用;5-FU 2400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h第1天開始用,1個周期1次,每14 d為1周期。(3)DOF/DCF:多西他賽35 mg/m2靜滴第1天和第8天;奧沙利鉑85 mg/m2靜滴第1天或順鉑15 mg/m2靜滴第1～5天;5-FU 500 mg/m2靜滴第1～5天,每28 d為1周期。用藥前嚴(yán)格按照患者的體表面積計算各化療藥物劑量,對于年齡≥70歲的老年患者在30%的范圍內(nèi)減少藥物用量。每次化療前常規(guī)給予5-羥色氨酸抑制劑和10 mg地塞米松預(yù)防嘔吐。對于出現(xiàn)白細(xì)胞下降患者常規(guī)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療; 對于≥Ⅱ度消化道反應(yīng)患者,給予止吐、止瀉、輸液對癥支持治療。當(dāng)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時,一線化療停止并根據(jù)患者意愿和身體狀況改用其他二線方案或行最佳支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定 每周期化療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、KPS評分,每周期評價不良反應(yīng)。不良反應(yīng)評價參照世界衛(wèi)生組織急性、亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[1]。對于雙周方案者在完成4周期化療后進(jìn)行評價,對于3～4周方案者在完成2周期化療后半月至1月評價近期療效。療效判定根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會2000年公布的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)判定臨床療效[2]:完全緩解(CR):全部病灶消失,并持續(xù)>4 周;部分緩解(PR):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小>50%,并持續(xù)>4周,無新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小<50%,增大<25%,并持續(xù)>4 周,無新病灶出現(xiàn);疾病進(jìn)展(PD):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積增大>25%或者有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率(ORR)為CR+PR所占比例,疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD所占比例。隨訪時間截止到2014年1月31日,無進(jìn)展生存時間(PFS)定義為晚期一線治療開始至疾病進(jìn)展的時間,總體生存時間(OS)定義為晚期一線治療開始至死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16. 0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,各組間ORR、DCR、毒性反應(yīng)發(fā)生率、二線治療率的比較使用χ2檢驗,使用壽命表計算中位PFS和OS,使用Kaplan-Meier生存曲線、Log-Rank檢驗、Cox多因素回歸模型進(jìn)行生存分析。當(dāng)P<0. 05時,認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 本研究共入組46例病人,患者一般資料見表1。所有患者均接受了≥2周期化療(雙周方案者接受了≥4周期化療),32例(69.5%)患者接受了>4周期(雙周方案者接受了>8周期化療),可評價近期療效。其中CR 0例,PR 11例,SD 27例,PD 8例,總體ORR為23.9%,DCR為82.6%。mFOLFOX6、FOLFIRI和DOF/DCF的ORR分別為28.6%、8.3%和30%,DCR分別為92.9%、66.7%和85.0%,各方案近期療效無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 46例胃癌患者采用3種方案化療后PFS及OS比較

注:a部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失,基于已有數(shù)據(jù)計算,低分化腺癌包含印戒細(xì)胞癌;b中位生存時間無法計算時,以均數(shù)表示;與Ⅲ期患者比較,**P<0.01;與FOLFIRI方案比較,△P<0.05

Kaplan-Meier分析顯示患者的年齡、性別、細(xì)胞分化與PFS或OS均無顯著相關(guān),僅腫瘤分期與患者PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)顯著相關(guān);mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者中位PFS分別為5.5月、5月和7月,無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.135),中位OS具有顯著性差異(P=0.043),分別為20月、11.5月和26月(表1)。所有病人中初治患者25例,平均年齡(61.0±14.8)歲,復(fù)發(fā)后一線治療患者21例,平均年齡(64.0±14.8)歲。進(jìn)一步分層分析顯示對于復(fù)發(fā)后一線治療的患者,在PFS和OS方面3種化療方案沒有顯著差異,而對于初治的患者,一線使用FOLFIRI方案患者的PFS和OS相比使用mFOLFOX6或DOF/DCF患者較短。在初治患者中,mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者中位PFS分別為5.5月、2.5月和7月,中位OS分別為19月、4.5月和14月,見表2。因為胃癌的二線治療也可延長患者的OS[3],我們在初治患者中分析了一線治療進(jìn)展后接受二線治療的情況,DOF/DCF方案治療的患者接受二線治療的比例為100%(12/12),顯著高于mFOLFOX6(60%,3/5)或FOLFIRI(50%,2/4)(P=0.035)。然而Cox多因素分析顯示,排除患者接受二線治療的因素外,與mFOLFOX6或DOF/DCF相比,FOLFIRI治療的患者OS仍顯著較短(P=0.039)。

表2 3種化療方案對胃癌患者初治及復(fù)發(fā)后一線治療PFS和OS比較

注:與FOLFIRI治療比較，*P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 3種化療方案治療的胃癌患者均出現(xiàn)了不同程度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)、肝腎功能異常和神經(jīng)毒性。其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制mFOLFOX6組1例、FOLFIRI組3例、DOF/DCF組5例;Ⅲ～Ⅳ度肝功能異常mFOLFOX6組1例、FOLFIRI組2例;Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐mFOLFOX6組1例、DOF/DCF組2例;Ⅲ～Ⅳ度腹瀉FOLFIRI組2例、DOF/DCF組2例,Ⅲ～Ⅳ度神經(jīng)毒性DOF/DCF組1例。全部Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應(yīng)發(fā)生率mFOLFOX6組為21.4%、FOLFIRI組為58.3%、DOF/DCF組為50.0%,無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.123)。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子、保肝、止吐、止瀉、輸液治療后恢復(fù),均未影響治療。一線化療結(jié)束時進(jìn)行KPS評分,46例患者KPS評分均≥70分。

3 討論

晚期胃癌患者預(yù)后極差,大量臨床試驗已證實無論是一線還是二線的聯(lián)合化療,相對于最佳支持治療均可以顯著延長患者生存時間,改善生存質(zhì)量[4-6]。因此,化療是晚期胃癌綜合治療中的重要組成部分。然而,目前臨床上對于晚期胃癌一線化療并無標(biāo)準(zhǔn)方案,本研究探討了3種晚期胃癌常用化療方案——mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF的臨床療效和藥物毒性反應(yīng),結(jié)果顯示在OS方面,特別是對于初治的患者一線使用mFOLFOX6或DOF/DCF方案優(yōu)于FOLFIRI方案;各方案的Ⅲ-Ⅳ度藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.1 胃癌晚期一線方案與生存獲益 目前晚期胃癌患者一線治療多采用聯(lián)合化療方案,僅對癥支持治療的晚期胃癌患者中位生存期為3～4月,氟尿嘧啶類單藥治療后PFS和OS分別為3～5月和7～8月[7-8],而基于氟尿嘧啶和鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可進(jìn)一步提高PFS達(dá)5～7月,OS至8～12月[9-10]。近期薈萃分析顯示含多西他賽的3藥聯(lián)合方案(如DCF)治療晚期胃癌近期療效總體優(yōu)于其他臨床常用方案,但具有較高Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性[11-12],而FOLFOX方案具有與DCF相當(dāng)?shù)慕诏熜Ш蜕娅@益,并且毒性反應(yīng)較DCF輕[13-14]。一些Ⅱ期臨床試驗顯示FOLFIRI方案用于一線治療晚期胃癌DCR為60%～82.5%,中位PFS為5～6月,中位OS為8～13月[15-17],相似于DCF或FOLFOX方案的生存期。我們的研究結(jié)果顯示:3種聯(lián)合化療方案總體ORR為23.9%,DCR為82.6%;mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者ORR、DCR、PFS均無統(tǒng)計學(xué)差異;中位OS分別為20月、11.5月和26月,具有顯著性差異;其中對于Ⅳ期患者mFOLFOX6、FOLFIRI或DOF/DCF治療的中位PFS為3.5月、5月和5月,OS分別為9月、11.5月和12月,與大多數(shù)臨床試驗報道的聯(lián)合化療生存時間相似。分層分析顯示3種化療方案在具有不同腫瘤分期、腫瘤分化程度以及復(fù)發(fā)后一線治療的病人中,其PFS和OS無顯著性差異;但值得注意的是,對于初治的晚期患者,mFOLFOX6或DOF/DCF的OS顯著優(yōu)于FOLFIRI,且該生存期的延長與患者是否接受二線治療無關(guān)。因此,FOLFIRI方案可能不是初治的晚期胃癌患者的最佳選擇。

3.2 胃癌晚期一線方案與藥物不良反應(yīng) 至今,晚期胃癌化療仍無“金標(biāo)準(zhǔn)”方案,探索高效低毒的方案是臨床研究的重要課題。研究顯示FOLFIRI方案用于晚期胃癌,Ⅲ度腹瀉的發(fā)生率為0～11%,Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為20%～50%[15-17],FOLFOX與DCF相比,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低[16-17]。在藥物毒性反應(yīng)方面,本研究中3種化療方案治療的胃癌患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)、肝腎功能異常和神經(jīng)毒性,其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、腹瀉和惡心嘔吐發(fā)生率在DOF/DCF和FOLFIRI治療患者中相對較高,而Ⅲ～Ⅳ度神經(jīng)毒性在mFOLFOX6和DOF/DCF治療患者中相對多見。雖然并無統(tǒng)計學(xué)差異,但與mFOLFOX6(21.4%)相比,全部Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應(yīng)發(fā)生率在FOLFIRI(58.3%)和DOF/DCF(50%)中相對較高。出現(xiàn)化療相關(guān)不良反應(yīng)的患者在對癥支持治療后,均得到不同程度恢復(fù)或緩解,使化療能按計劃順利完成,這說明3種治療方案毒性反應(yīng)均可耐受。mFOLFOX6方案總體Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低,可能對提高患者生活質(zhì)量具有一定優(yōu)勢,值得進(jìn)一步研究。

由于本研究入組患者例數(shù)較少,且受限于回顧性研究,入組患者用藥方案和劑量調(diào)整無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 導(dǎo)致研究結(jié)果的可信度和可比性有所欠缺。但這仍提示我們對于初治和復(fù)發(fā)后再治的晚期胃癌患者仍需謹(jǐn)慎選擇一線治療方案,對于初治患者,mFOLFOX6或DOF/DCF可能是優(yōu)于FOLFIRI的選擇。我們的研究結(jié)果提示有必要進(jìn)一步開展設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機臨床研究,基于大樣本評價療效與毒副反應(yīng),為優(yōu)選晚期胃癌高效低毒的治療方案提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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